1、第一任指挥使在历史上没有明文记载,不过有锦衣卫指挥使名分的第一人是毛骧,毛骧制造了胡惟庸死后的牵连大案,最后自己也被朱元璋为了平息众怒而杀头。
2、第二任是蒋瓛,历史上蓝玉谋反的罪证就是他秘密禀告朱元璋的,蓝玉案之后也被朱元璋赐死。此后到建文时代都没有常设。
3、第三任是明成祖时的纪纲,永乐十三年(1415年),他将《永乐大典》总裁官解缙置于雪地冻死。永乐十四年(1416年)因为支持汉王夺嫡被杀。
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