生物催化在精细化工中的应用

摘要：化学工业已成为各国经济的基础支柱产业之一，但同时，化学工业引起的环境污染问题不容忽视，所以化学工业的可持续发展，需要不断寻找新的经济生长点，而应用生物催化技术改造并逐步取代传统化工产品就是其中有前途的发展方向。生物催化具有条件温和、能源节省、转化率和选择率高、环境友好等特点，还可以进行手性化合物的合成及结构复杂，具有生物活性的大分子和高分子化合物的合成。

关键词：生物催化；催化效率高；专一性；环境友好

1生物催化的简介

迄今为止，化学工业已成为各国经济的基础支柱产业之一，并继续保持高速的发展势头。而大力发展精细化工，即大幅提高精细化学品比重和大力开发专用化学品是发达国家化学工业的发展方向。但同时，化学工业的发展也面临着巨大的挑战。首先，石油资源正面临枯竭的局面，其次，化学工业引起的环境污染问题不容忽视。化学工业的可持续发展，需要不断寻找新的经济生长点，新技术新工艺在精细化工中的开发应用成为关键，而应用生物催化技术改造并逐步取代传统化工产品就是其中有前途的发展方向。尤其是今年来，生物催化技术的引入为精细化工的发展带来一个全新的亮点，成为该领域再度飞跃的关键之一，生物催化不仅具有条件温和、能源节省、转化率和选择率高、环境友好等特点，还可以进行手性化合物的合成及结构复杂，具有生物活性的大分子和高分子化合物的合成。因此，生物催化已经成为国外著名医药、化学公司发展和投资的重点。

所谓生物催化是指利用某种生物材料（主要是酶或微生物）来催化某种化学反应。生物催化在我国很早就已应用，如夏商时期用发酵来酿酒等。但大规模的工业化生产上的应

用则是在上世纪60年代才开始的。

2生物催化的工业化应用实例

在生物催化的工业应用中，酶作为生物催化剂比化学催化剂有许多优点：①酶催化反应一般在常温、常压和近于中性条件下进行，所以投资少、能耗低且操作安全性高；②生物催化剂具有极高的催化效率和反应速度，比化学催化反应的催化效率可高107~1013倍；③生物催化具有高度专一性，包括底物专一性和立体专一性，生物催化只对特定底物引起特定反应，对产物立体构型、结构和催化反应的类型均有严格的选择性，能有效催化一般化学反应较难进行的手性化技术；④生物催化剂本身是可生物降解的蛋白质，是理想的绿色催化剂。

生物催化法生产D-泛酸内酯

DL-泛酸内酯在D-D-泛酸内酯水解酶存在下，发生不对称水解反应制备D-泛酸内酯，所得产品为立体定向性D型，光学纯度达97.1%ee。经固定化的生物催化剂使用200次后，所得产品光学纯度仍大于90%ee。

1999年，日本富士药业用生物催化法生产D-泛酸内酯，生产规模达3000t/a（以D-泛酸计）。与化学拆分法比较，生物催化法能耗下降30%，有机溶剂用量减少49%，盐类用量减少61%，耗水量减少49%，废水中BOD下降62%。利用生物催化剂进行拆分的还有叠氮氨基类外消旋混合物、氨基醇外消旋混合物和胺类外消旋混合物等[1]。

微生物法生产丙烯酰胺

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丙烯酰胺是一种重要的有机化工原料，用途广需求量大，国内外丙烯酰胺产量的90%以上用于生产聚丙烯酰胺以及其衍生物的均聚物和共聚物，其中聚丙烯酰胺广泛应用于石油开采、水处理、纺织印染、造纸、选矿、医药、制糖、建材、化工等行业，有“百业助剂”、“万能产品”之称，所以丙烯酰胺的相应需求量较大。

丙烯酰胺的工业生产历经硫酸催化法、铜系催化剂催化法、生物酶催化法三代技术，生物法的核心就是以微生物产生的腈水合酶是将腈化合物直接转化为酰胺的一类酶，在植物和微生物中广泛存在，1973年Galzy等最先报道微生物法合成丙烯酰胺，他们发现了一种能催化腈水解的微生物BrevbacteriumR312。日本日东公司，1985年采用Rhodococcus sp N-774菌种在横滨建立了0.4万吨/年的工业装置，到1991年又采用了酶活性更高的第三代菌种Rhodococcusrhodoccoccus J-1使其生产规模上升到2万吨/年。目前全球利用微生物法生产的丙烯酰胺产量超过30万吨/年。

H2CCHCNH2CCHCONH2

与化学法相比，微生物法节省去了丙烯酰胺回收工段和铜分离工段，反应在常温、常压下进行，降低了能耗，提高了生产安全性，丙烯腈的转化率可大、达99.0%，产品纯度高，不造成环境污染，且生产经济性高。新建一个生物法工业装置的设备费用约为化学法的1/3。

上海市农药研究所从1984年开始进行微生物法生产丙烯酰胺的研究，历经“七五”、“八五”、“九五”多次攻关，获得了成功，筛选并选育出菌种，2000年又建成了万吨级/年的生产装置，经过多年的努力，生产规模和技术均达较高水平，是“九五”国家重点科技攻关项目和国家科技成果重点推广项目，1998年获得国家科技进步二等奖，目前累计已接受转让的企业十多家，总装置规模超过15万吨/年。

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微生物法生产烟酰胺

烟酰胺是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成成分，烟酰胺和烟酸一起被总成为维生素B3，烟酸在动物体内可转化为烟酰胺而发挥作用。缺乏烟酸或烟酰胺动物会产生皮肤、消化道等病变，出现癞皮癣、口角炎等疾病。因此烟酰胺和烟酸在医药、食品、饲料领域有重要应用，目前全球每年需求量达4万吨，国内现有产量不能满足市场需求，部分依赖进口。烟酰胺的传统生产方法为烟酸氨化法和烟腈碱水解法，国内厂家大多采用第二种方法，生产工艺落后，规模很小，成本高，产量不足0.15万吨/年。

3发展精细化工产业面临的几个问题

由于大多数精细化工品在纯度、内在质量上都有不同的专门要求，故传统的精细化工生产工艺具有较高的复杂性，其主要表现为：精细化学品生产大多在非均相中进行，反应效率受；合成步骤多，副产物量大[2]；反应产物组成复杂、不稳定、沸点高、分离困难；有的物料腐蚀性大，毒性大、易燃易爆炸等；合成工艺路线范围广如热化学、光化学、电化学、声化学反应等，因此涉及的化学工程专用设备要比常用化学品复杂的多。

因此发展精细化工产业就要面临如下问题：①环境污染问题不容忽视，精细化工生产对生态环境造成的影响是非常突出的，事实也证明以破坏环境为代价发展经济不是长远之计，必须走化工生产绿色化和可持续发展道路；②能源短缺问题。化工节能是一个重要的课题，石油、天然气和煤是不可再生的的能源，它们的枯竭将会引起世界性的能源危机。③必须重视降低能原材料消耗问题。现代化很大程度上是以石油为初始原料的，而石油是不可再生资源，且日益匮乏，因此在开发精细化工合成工艺过程中提高产品收率和降低原材料消耗是非常重要的任务之一。

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要解决面临的这些问题，关键是依靠科技创新，一方面开发清洁生产工艺力求降低环境因子；另一方面采取应用节能装置和更高效催化剂及反应能利用等措施；再一方面就是提高反应选择性及开发副产物综合利用。因此，具有条件温和、选择性高、环境友好等特点的生物催化技术应用于精细化工产品生产成为发展趋势。

4生物催化在精细化工中的应用所面临的一些问题和发展建议

尽管前景非常广阔，但生物催化应用于工业生产也面临一些问题：①通常酶没有足够的稳定性、容易失活，适用性太窄，能够作用的底物有限，适应底物浓度和产物浓度低，对温度适用性差，耐pH值范围太窄，有时需要辅助因子的存在、对非天然底物和环境催化活性低等，因此在大多数工业系统中很难采用这种脆弱的催化剂。②自然界中各种酶的存在水平较低，也缺少能够应用的种类。因此能通过商业途径大量得到的酶有限，现有技术水平尚难保证以工业规模生产出各种物美价廉的生物催化剂。虽然对于许多反应都存在相应的生物催化剂，但目前已知的酶绝大多数要么还没完全定性，要么为专利所占有、要么不能够商业提供。现有的商品酶有200种左右，而工业上应用的酶仅有50多种，至于大量工业生产的酶只有10多种。③新酶的应用开发周期太长，今天的一些标志性生物催化工艺，都经历10—20年的发展路程。[3]④酶反应的时空产率低，虽然酶有令人满意的周专数，即单位活性点在单位时间内可以催化产生较大数量的产物。可是大多数酶的分子量很大，却只有一个唯一的活性位点，而且通常使用浓度较低，结果有时候生物催化反应的单位时空产率就显得很低。所以在将生物催化应用于精细化工生产时，以上几个问题必须加以考虑。

我国生物催化技术应用于精细化工领域已有10多年的历史，某些研究发展项目已取得重大进展，积累了一定的经验，但与发达国家相比，总体上还存在差距。基于上述原因，对生物催化的工业应用，特别是在精细化工中的应用，提出几点建议：①必须加强生物技

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术领域的基础研究，包括生物催化多样性、生物催化剂筛选与改造、催化机理、反应规律、基因工程、定向进化、催化性抗体和核酶等，因为生物催化的工业应用能够迅速发展，得益于许多基础研究创新技术的推动，如利用基因克隆技术可以表达各种酶基因，在很大程度上能够摆脱对天然酶源的，利用基因改性技术可以得到新的酶等。②在发展上要突出重点，在产品方面着重于开发手性精细化工产品，在生物催化剂方面重视开发耐热、耐酸碱、耐盐和耐有机溶剂等的极端微生物或酶，在反应方面要注意非天然环境酶反应等。③重视下游开发和上下游的结合，进行生物催化产业化支撑技术及设备的开发研究，包括生物催化剂的制备技术及设备和生物反应器制造技术、新型生物分离技术及设备等。④必须重视知识产权保护，对于新的生物催化剂及制备技术、新的生物催化工艺应该及时申请专利进行保护。⑤积极开展对外科技合作与交流，及时了解行业热点、新技术，在合作中发展，并适当地引进先进技术及设备。

参考文献

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[3]Anna Brodzka,Dominik Koszelewski ,Ryszard Ostaszewski. The studies on chemoenzymatic synthesis of Femoxetine [J].Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, 2012, 82:96-101.

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