MAPK信号通路与肿瘤侵袭和转移研究进展

MAPK信号通路与肿瘤侵袭和转移研究进展

曾　亮综述,曹　亚审校

　　关键词:肿瘤;转移;信号;基因

　　中图分类号:R73237　　文献标识码:A　　文章编号:100028578(2002)0520419203

　　肿瘤侵袭和转移是多阶段、多基因参与的过程,纤维母细胞MMP\\|1表达,与ERK1/2和JNK/转移相关基因的调节涉及复杂的机制及多条信号传SAPK无关。

导途径,其中胞浆蛋白激酶介导的调节逐渐被认识,　　研究显示口腔癌细胞的侵袭是通过转录因子常见的蛋白激酶有MAPK、PKC、PKA、CAMK、PI23AP21依赖性机制促进MMPs表达的;AP21的活性和等,而MAPK通路是研究最多的激酶通路。表达部分由ERK1/ERK2调节。在裸鼠体内实验　　MAPK是MAPK信号通路的枢纽,属丝氨酸/中,ERK1/ERK2活化抑制剂PD0980592脂质体的应苏氨酸激酶,较为保守,其特点是它的丝氨酸/苏氨酸用使口腔癌细胞侵袭性降低,伴有MMP29下调和和酪氨酸须同时被磷酸化,才能获得全部酶活性。活ERK1/ERK2活性减弱[3]。化前的MAPK位于胞浆,一旦活化即进入核内激活　　VoHP等发现全反式视黄酸(All2Trans2RA)通过靶基因。MAPK有多个亚家族,其中较为确定的,在调节MMPs而抑制瘤细胞侵袭,在对RA敏感的细胞细胞功能中发挥重要作用的有细胞外信号调节激酶株,RA下调MMP29活性并抑制侵袭,抗α21抗体或(ERK),c2Jun2N端激酶(JNK/SAPK)以及MAPK通路抑制剂可通过抑制整合素信号传导而阻断p38MAPK。近年来,较多研究发现MAPK信号通路RA的作用[4];进一步的研究显示RA和Ⅳ型胶原的粘与肿瘤恶性演进相关。本文主要就以上三种MAPK附抑制了MAPK通路上的效应子ERK1,ERK21可使亚家族介导的转移相关基因表达调控的研究进展作转录因子Ets21磷酸化,而低磷酸化的Ets21表达增加一介绍。可抑制MMP29的表达,即存在RA→ERK21→Ets21→1　MAPK信号通路与细胞外基质降解MMP29通路,这可能是RA调节MMP29的新机制[5]。　　肿瘤细胞侵袭和转移需细胞外基质(ECM)粘附此外,在鳞状细胞癌UM2SCC21细胞中uPA表达部分和ECM降解的精确协同。受体酪氨酸激酶配体诱导大量ECM降解酶包括MMP29,也同时发现ERK、JNK、p38MAPK在MMP29基因表达中起作用。丝裂原或应激活化的MAPK信号通路可调节AP21和Ets转录因子,也发现存在特异性联结蛋白,可连接MAPK级联反应中的激酶,这提示在特殊状态下,可

由ERK1信号通路介导,ERK2未参与。2　MAPK介导的肿瘤细胞粘附和运动

　　肿瘤细胞粘附能力异常是转移发生的重要机制。Paine等的研究发现花生四烯酸促进人转移性乳腺癌

细胞MDA2MB2435粘附于基底膜Ⅳ型胶原上,p38MAPK在其中起调节作用。花生四烯酸可使p38

能有高度特异性MAPK级联反应被激活。

　　在Ras转化的HaCaT细胞株A25和皮肤鳞状细胞癌细胞(UT2SCC27)中,TNF2a可活化ERK1/2、JNK和p38MAPK,TGF2B可活化两种细胞的p38MAPK和A25中ERK2。选择性抑制p38活性可

[1]

磷酸化、p38下游的MAPK活化蛋白激酶2(MAP2KAPK2)活化和MAPKAPK2下游的HSP27磷酸化;p38抑制剂PD169316则可阻断花生四烯酸诱导的粘

附作用,这种抑制较特异,因为ERK1,2和JNK抑制剂均不能阻断花生四烯酸诱导的粘附[12]。

　　结肠癌细胞株HT292D4中,PKC可激活MAPK通路,如果MAPK通路受阻则使细胞失去迁移能力;PKC和MAPK抑制剂均影响生长因子诱导的HT292D4运动,说明HT292D4运动加强需要PKC诱导的整

阻断TNFa和TGF2B诱导的MMP21、MMP213、MMP29表达,ERK1/2无影响;这表明p38MAPK通路在转化的鳞状上皮细胞侵袭行为中起关键作用,可能成为抑制侵袭的较特异性靶分子[2]。p38特异性

抑制因子也可极大程度抑制PMA诱导的MMP29分合素2配体连接反应及MAPK活化。HGF对HT29细泌,但对uPA无影响。细胞外基质金属蛋白酶诱导胞运动的调节有整合素和生长因子依赖性通路介入,剂(EMMPRIN)可通过p38MAPK诱导肺癌旁间质且MAPK参与细胞间粘附和上皮细胞运动的调节[13]。

)受体酪氨酸激酶、整合素、胰岛素样生长因子(IGF2Ⅰ

　　收稿日期:2001204210;修回日期:2002205228

　　作者单位:410078长沙,中南大学湘雅医学院肿瘤研究所

均可经MAPK通路影响细胞迁移。

　　MAPK影响细胞运动的机制是使肌浆球蛋白磷

・420・肿瘤防治研究2002年第29卷第5期酸化并增加肌浆球蛋白轻链激酶活性(MLCK),使表达及血管生成。MLC磷酸化,抑制MAPK活性使MLCK功能、MLC　　恶性肿瘤中组织因子(TF)过表达与血管生成、磷酸化及细胞运动下降,突变型MAPK表达激活MAPK,而使MLCK和MLC磷酸化,运动加强,此外ERK磷酸化的MLCK对钙调蛋白的敏感性也增加。IL6及类似物可抑制乳腺癌细胞T47D增殖但促进细胞运动,也可诱导MAPK和PI3K活化,抑制二者活性则可逆转IL6介导的细胞迁移;并且IL6活化MAPK很大程度依赖于EGF受体活性。IL6与EGF受体自分泌活性协同作用,通过MAPK/PI3K来传递信号,促进细胞迁移[14]。Giehl等发现具有K2Ras突变的胰腺癌细胞株LANC21中存在Ras2Raf2MEK2MAPK级联反应,可诱导生长因子EGF介导的细胞

预后不良等恶性行为有关;在转移性乳腺癌细胞MDA2MB2231中,Raf2ERK活化诱导TF表达,MAPKK抑制剂PD98059作用使TFmRNA水平降低[10]。　　低氧状态在实体瘤中广泛存在,它通过调节一系列基因的表达而影响肿瘤的血管生成等多种生物学行为。低氧信号传递给C2Jun和一些蛋白激酶,这些蛋白激酶启动子区与AP21复合物结合后激活C2Jun表达相关的应激诱导蛋白激酶(SIPK),包括SAPK/CJNK和p38MAPK。在人SiHa鳞癌细胞中,低氧使SAPK/JNKs及MAPK磷酸酶(MKP21)活化;MKP2

增殖和定向性细胞迁移[15]。LisaJ发现MMP29在1在肿瘤低氧环境中作为低氧反应性基因调节EGF2和SF/HGF诱导的迁移中起作用,而抑制SAPK/JNKs的活化,即存在低氧→MKP21→SAPK/MMP29活性可减弱SCC受体酪氨酸依赖性运JNKs→c2JUN→下游基因通路[11]。动[16]。4　MAPK信号通路与肿瘤细胞生长、增殖及凋亡　　MAPK通路在细胞生长中有正性和负性双重作用。有报道,一些恶性肿瘤中MAPK呈高度活化,并

肿瘤中,IL28和VEGF共同表达并促进肿瘤血管生且MAPK的活化可能通过细胞过度增殖参与致癌过成、生长、转移。IL8和VEGF的启动子上存在AP21程。早期遗传学改变使MAPK级联反应减弱并与正

κ和NF2kB的多个识别位点,AP21和NF2B受到κB常生长失调有关。MAPK活性在结直肠腺瘤和癌中

激酶抑制剂(IKK)和MAPK通路的调节。IKK抑制均下调,但癌中MAPK的活性高于腺瘤,说明MAPKκNF2B活化使IL8表达部分受阻但VEGF不受影可能参与肿瘤进展[17]。氧化应激引起的细胞膜脂质3　MAPK信号通路与肿瘤血管生成　　在人头颈部鳞状细胞癌(HNSCCs)及其它多种响;ERK1/2可作为替代途径诱导IL8和VEGF。过氧化产物HNE可诱导细胞生长抑制,在表皮样癌

α诱导细胞A431中,HNE呈剂量依赖性地引使包括EGFRMEK抑制剂U0126可特异抑制基础和TNF2

的REK1/2磷酸化和IL8及VEGF分泌,说明ERK在内的多种细胞蛋白磷酸化,EGFR的磷酸化及激活通路在HNSCCs的IL8及VEGF表达及AP21和κNF2B的反式活化中起作用;抑制IL8和VEGF分泌及血管生成可能需要同时阻断MAPK和IKK通路[6]。PKC也可启动VEGF信号通路,PKC抑制剂可抑制肝癌细胞(HCC)中VEGF过表达,使肿瘤缩小,新生血管减少以及P44/P42MAPK活化[7]。在鼠肝上皮细胞株RLE和v2H2Ras转化的RLE细胞中,ERK通路介导VEGF表达上调,而p38介导VEGF下调[8]。也有报道,EGF诱导血管生成调节因子bFGF是由MEK/ERK和p38信号通路介导的。FGF结合蛋白(FGF2BP)结合并激活FGF1和FGF2而诱导一些肿瘤的血管生成。PKC、MAPK/ERK1/2(MEK1/2)和p38抑制剂可完全阻断此作

引起联结蛋白Shc的磷酸化和MAPK活化,说明在EGFR/MAPK激活与HNE诱导的生长抑制间存在密切联系。EGF的促细胞增殖作用是由MAPK介导的,但研究发现EGF可活化Stat后诱导P21waf1表达而抑制一些类型癌细胞增殖,在不同的人膀胱癌细胞及永生化的尿道上皮细胞的研究中显示,Stat诱导P21waf1和MAPK活性间的平衡调节EGF介导的膀胱癌细胞生长。EGF和HGF处理SCC后,抑制Ras/MAPK并不能显著减少细胞侵袭,也不能完全阻断EGF和HGF引起的刺激效应,提示MAPK信号是增殖的条件,但可能不是侵袭发生的条件[18]。

　　IGF2Ⅰ在HT292D4中的抗凋亡作用是作用于TNF通路而不是Fas通路,并由MAPK/p38、

κ用,与JNK无关,说明EGF通过p38和MEK/MAPK/ERK、NF2B介导,这些信号分子协同抑制凋

ERKMAPK途径而激活FGF2BP启动子上的AP21亡[19]。低剂量的皮肤癌抑制剂Silymarin处理可有和CCAAT/增强子结合蛋白位点,从而诱导FGF2BP力抑制表皮样癌细胞A431中MAPK/ERK1/2的活表达[9]。抑癌基因VHL的突变或功能缺失常出现化,高剂量则激活MAPK/JNK1;即低剂量引起抑制于散发性肾细胞癌,wt2VHL使PKCzeta和delta亚生长而高剂量诱导细胞凋亡;低剂量Silymarin也诱型失效而抑制MAPK活化,进而阻止VEGF/VPF过导Cip1/p21和Kip1/p27[20]。低氧诱导的VEGF也

肿瘤防治研究2002年第29卷第5期・421・

[9]　HarrisVK,CoticchiaCM,KaganBL,etal.Inductionofthean2

giogenicmodulatorfibroblastgrowthfactor2bindingproteinbyepi2dermalgrowthfactorismediatedthroughbothMEK/ERKandp38signaltransductionpathways[J].JBiolChem,2000,275(15):10802210811.

[10]　ZhouJN,LjungdahlS,ShoushanMC,etal.Activatingoftissue2

factorgeneexpressioninbreastcarcinomacellsbystimulationoftheRAF2ERKsignalingpathway[J].MolCarcinog,1998,21(4):2342243.

[11]　KeithR.L,HollyL.M,JoyM.C,etal.Mitogen2activatedPro2

teinKinasePhosphatase21(MKP21)ExpressionIsInducedbyLowOxygenConditionsFoundinSolidTumorMicroenvironments[J].JBiolChem,1999,274(18):12890212897.

[12]　PaineE,PalmantierR,AkiyamaSK,etal.Arachidonicacidactivates

mitogen2activatedprotein(MAP)kinase2activatedproteinkinase2andmediatesadhesionofahumanbreastcarcinomacelllinetocollagentype

可通过激活MAPK/ERK通路而抑制无血清细胞的

凋亡[21]。ERK1/2通路活化可对抗细胞凋亡,而应激诱导的JNK/SAPK活化可引起细胞凋亡;但在体内是否存在侵袭特异性MAPK2AP21/ETS通路,是否抑制这些通路可作为特异性靶以阻止肿瘤侵袭和转移有待进一步研究。5　小结　　综上所述,MAPK及其信号通路在肿瘤侵袭和转移中起中介和信号放大作用,一方面接受大量来自生长因子、丝裂原、环境刺激等的信号。另一方面,通过MAPK级联反应作用于核转录因子,调控基因表达,期间伴有与其它信号通路的相互作用,如整合素通路及PKC通路。在转移相关基因的调控中,不同MAPK亚家族调控作用存在复杂性,如在细胞生长增殖、凋亡和VEGF表达调控中,不同MAPK成员发挥促进或抑制作用;也由于MAPK信号通路与其它信号通路的相互作用还不清楚,故采用以MAPK为靶的治疗须慎重。

参考文献:

[1]　JukkaW,Veli2MattiK.Regulationofmatrixmetalloproteinaseex2pressionintumorinvasion[J].FASEBJ,1999,13:7812792.[2]　JohanssonN,Ala2ahoR,UittoV,etal.Expressionofcollagenase2

3(MMP213)andcollagenase21(MMP21)bytransformedker2atinocytesisdependentontheactivityofp38mitogen2activatedpro2teinkinase[J].JCellSci,2000,113pt2:2272235.

[3]　SimonC,HicksMJ,NemechekAJ,etal.PD098059,aninhibitor

ofERK1activation,attenuatestheinvivoinvasivenessofheadandnecksquamouscellcarcinoma[J].BrJCancer,1999,80(9):141221419.

[4]　VoHP,LeeMK,CroweDL.alpha2beta1integrinsignalingviathe

mitogenactivatedproteinkinasepathwaymodulateretinoicacid2de2pendenttumorcellinvasionandtranscriptionaldownregulationofmatrixmetalloproteinase9activity[J].IntJOncol,1998,13(6):112721134.

[5]　TsangKJ,CroweDL.Retinoicacidandextracellularmatrixmetal2

loproteinase9expressionismediatedbythemitogenactivatedpro2teinkinasepathway[J].IntJOncol,2001,18(2):3692374.[6]　BancroftCC,ChenZ,DongG,etal.Coexpressionofproangio2

genicfactorsIL28andVEGFbyhumanheadandnecksquamouscellcarcinomainvolvescoactivationbyMEK2MAPKandIKK2NF2kappaBsignalpathways[J].ClinCancerRes,2001,7(2):4352442.

[7]　YoshijiH,KuriyamaS,WaysDK,etal.ProteinkinaseConthe

signalingpathwayforvascularendothelialgrowthfactor2mediatedtumordevelopmentandangiogenesis[J].CancerRes,1999,59(17):441324418.

[8]　OkajimaE,ThorgeirssonUP.Differentregulationofvascularen2

dothelialgrowthfactorexpressionbytheERKandp38kinasepath2waysinV2ras,v\\|raf,andv2myctransformedcells[J].BiochemBiophysResCommun,2000,270(1):1082111.

Ⅳthroughap38MAPkinase2dependentpathway[J].JBiolChem,

2000,274(15):11284211290.[13]　HerreraR.Modulationofhepatocytegrowthfactor2inducedscat2

teringofHT29coloncarcinomacells.InvolvementoftheMAPKpathway[J].JCellSci,1998,111(pt8):103921049.

[14]　BadacheA,HynesNE.Interleukin6inhibitsproliferationand,

incooperationwithanepidermalgrowthfactorreceptorautocrineloop,increasemigrationofT47Dbreastcancercells[J].CancerRes,2001,61(1):3832391.

[15]　GiehlK,SkripczynskiB,MansardA,etal.Growthfactor2de2

pendentactivationoftheRas2Raf2MEK2MAPKpathwayinthehumanpancreaticcarcinomacelllinePANC21carryingactivatedK2ras:implicationsforcellproliferationandcellmigration[J].Oncogene,2000,19(25);293022942.

[16]　LisaJ.M,ShunanL,ElizabethV.W,etal.SustainedActivated

oftheMitogen2activatedProteinKinasePathway[J].JBiolchem,1999,274(7):434724353.

[17]　ParkKS,KimNG,KimJJ,etal.DifferentialregulationofMAP

kinasecascadeinhumancolorectaltumorigenesis[J].BrJCancer,1999,81(7):111621121.

[18]　TsangDK,CroweDL.Themitogenactivatedproteinkinase

pathwayisrequiredforproliferationbutnotinvasionofhumansquamouscellcarcinomalines[J].IntJOncol,1999,15(3):5192523.

[19]　Remacle2BonnetMM,GarrousteFL,HellerS,etal.Insulin2like

growthfactor2Ⅰprotectcoloncancercellsfromdeathfactor2in2ducedapoptosisbypotentiatingtumornecrosisfactoralpha2inducedmitogen2activatedproteinkinaseandnuclearfactorkappaBsignal2ingpathways[J].CancerRes,2000,60(7):200722017.

[20]　ZiX,AgarwalR.Modulationofmitogen2activatedproteinkinase

aactivationandcellcycleregulationsbythepotentskincancerpre2ventiveagentsilymarin[J].BiochemBiophysResCommun,1999,263(2):5282536.

[21]　BaekJH,JangJE,KangCM,etal.Hypoxia2inducedVEGFen2

hancestumorsurvivabilityviasuppressionofserumdeprivation2inducedapoptosis[J].Oncogene,2000,19(40):462124631.

(贺　文校对)