ｌ２４８ 用匡堂苤查 生箜 鲞箜！翅 ・综述・ 子宫颈癌相关抑癌基因的研究新进展 曹卫红黄利呜 王艳林 一，宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之 究显示ｎｍ２３。Ｈ１表达水平与疾病进程相 ３ ＴＳＬＣＩ基因 严重威胁到女性的健康与生命。宫颈 关。正常表达ｎｍ２３一Ｈ１１．２的比率分别为 ３．１ ＴＳＬＣ１基因结构和功能ＴＳＬＣ１基 癌的发病是一个多基因、多步骤的结果， ＣＩＮ１组８５％．ＣＩＮ２组７Ｏ％．ＣＩＮ３组３９％ 因属于细胞黏附分子中免疫球蛋白超家 其中抑癌基因功能的丧失和癌基因的表 和鳞癌２５％ ｎｍ２３的低表达与宫颈癌患 族成员，位于人类染色体ｌｌｑ２３．２区域， 达是其细胞癌变的分子基础。在已发现 者生存率降低相关（Ｐ＝０．０２２），可作为 全长约３００ ｋｂ．其ｅＤＮＡ编码４４５个氨基 的数个抑癌基因中，ｐ２７、ＴＳＬＣ１、ＦＨＩＴ、 宫颈癌预后不良的指标。罗淑桂等ｌ４＿发现 酸的开放阅读框架。含１２个外显子，外 ｎｍ２３、ＲＡＳＳＦ１Ａ等抑癌基因与宫颈癌关 ｎｍ２３阳性表达率在正常宫颈组织中和 显子和内含子连接区域为高度保守。 系密切。ｎｍ２３通过改变ｎｍ编码产物二 宫颈癌中分别为（９５％．１９／２０）和５２．２％ ＴＳＬＣ１基因可因其启动子甲基化而导致 磷酸核苷酸激酶（ＮＤＰＫ）引起三磷酸核 （３６／６９），且ｎｍ２３阳性表达与宫颈癌的 表达沉默 苷（ＮＴＰ）产生不足，参与肿瘤浸润、转移 临床分期、病理分级呈显著负相关，提示 ＴＳＬＣ１可能通过如下机制发挥抑癌 作用：ＴＳＬＣｌ的正常表达对维持细胞间的 过程。ＦＨｒｒ通过诱导细胞凋亡、细胞周期 ｎｍ２３的表达缺失可能在宫颈癌的发生、阻滞抑制肿瘤细胞增殖。ＴＳＬＣｌ编码免 浸润及转移中起重要作用 正常黏附．抑制肿瘤细胞转移具有重要 疫球蛋白超家族细胞黏附因子和肿瘤抗 ２ ＦＨＩＴ基因 作用；ＴＳＬＣ１与其他功能蛋白结合来发挥 原抑制肿瘤的生长。ｐ２７通过细胞周 ２．１ ＦＨＩＴ的基因结构与功能ＦＨＩＴ基 抑制肿瘤生长的作用；ＴＳＬＣｌ可与ＮＫ细 期来抑制细胞增殖。ＲＡＳＳＦ１Ａ则通过 因位于人类染色体３ｐ１４．２脆性位点 胞和ＣＤ８ Ｔ细胞相互作用，导致肿瘤特 Ｒａｓ信号通路介导细胞周期停滞。本文就 ＦＲＡ３Ｂ处，全长５００ ｋｂ，编码由１４７个氨 异性的免疫活化，ＴＳＬＣ１表达抑制将导致 这几个抑癌基因在宫颈癌领域的研究状 基酸构成，分子量为１６．８ ０００蛋白。ＦＨＩＴ 肿瘤细胞的免疫逃逸Ｅｓｌ。 况作一综述。 １ ｒｉｍ２３基因 蛋白分 、Ｂ两型．在体内以二聚体形式 ３．２ ＴＳＬＣ １基因与宫颈癌Ｏｖｅｒｍｅｅｒ等［９］ 存在，弥漫分布于胞质或集中分布于核 发现ＴＳＬＣ１启动子甲基化的频率和密度 ｎｍ２３有 周。该基因编码的蛋白质具有二腺苷三 与疾病严重程度显著性正相关．而与 十个家族成员．为ｎｍ２３．Ｈ１ ９和ｎｍ２３一 磷酸（Ａｐ３Ａ）水解酶活性．可将Ａｐ３Ａ水 ＴＳＬＣ１蛋白表达水平显著性负相关。密集 Ｈ１０／ＲＰ２。据染色体结构和磷酸转移酶活 解成ＮＤＰ和一磷酸腺苷。 甲基化的频率从正常宫颈组织的５％上 性分为两组，ｎｍ２３一Ｈ１～４为第一组．具有 ＦＨＩＴ的抑癌机制主要是通过诱导凋 升到ＣＩＮⅢ的３０％和宫颈鳞癌的８３％． 良好的二磷酸核苷（ＮＤＰ）激酶活性和被 亡和影响细胞周期而抑制肿瘤细胞的增 提示密集甲基化程度的检测有助于对宫 催化的活性．ｎｍ２３一Ｈ５～ｎｍ２３一Ｈ１０／ＲＰ２ 殖。Ｃａｍｐｉｇｌｉｏ等 提出ＦＨＩＴ诱导细胞凋 颈癌高危妇女的筛选。王卡娜等ｒＪｏ］也发 １．１ ｎｍ２３基因的结构与功能为第二组，具有较高的转移性。ｎｍ２３一Ｈ１ 主要有两个通路：一是细胞质通路，与 现ＴＳＬＣｌ基因高甲基化的频率在宫颈癌 和ｎｍ２３．Ｈ２氨基酸顺序８８％同源［１］．长约 膜受体信号和Ｃａｓｐａｓｅ８有关．另一个是线 组织、ＣＩＮ、慢性炎症组织中分别为 ｌ０ ｋｂ，均定位于染色体１７ｑ２１．３．编码含 粒体的内在通路．在线粒体水平受Ｂｃ１．２ ６６．２％、４３．３％、６．９％．提示ＴＳＬＣ１基因启 １５２个氨基酸、分子量为１７ ０００的蛋白。 家族成员调节和依赖于Ｃａｓｐａｓｅ９的激 动子区ＣＰＧ岛的高甲基化是导致ＴＳＬＣ１ ｎｍ２３基因的编码产物为ＮＤＰＫ。 活。 基因失活的重要机制，参与宫颈癌的发 ｉｒｍ２３等位基因发生突变、缺乏或表达异 ２．２ ＦＨＩＴ与宫颈癌刘辉等Ｅ６］研究显示 生。 常时导致ＮＤＰＫ活性改变和ＮＴＰ产生 ＦＨＩＴ蛋白表达水平降低或表达缺乏率在 ４ ｐ２７基因 不足Ｃ２］，因而ＮＤＰＫ的活性影响微管的 正常宫颈组织鳞状上皮、低级别ＣＩＮｓ、高 ４．１ ｐ２７基因的结构与功能ｐ２７基因定 聚合，导致细胞骨架异常，出现染色体畸 级别ＣＩＮｓ和宫颈癌中分别为０％（０／２２）、 位于染色体１２ｐ１２～１３．１区。含两个外显 变和非整倍体细胞，导致肿瘤的发生、浸 ２０％（４／２０）、５３．３％（８／１５）和８１．７％（４９／ 子和一个约６００ ｂｐ的内含子。编码含有 润和转移［Ｉｌ。 ６０），Ｐ＜Ｏ．０５；在高、中、低度分化的浸润 １９８个氨基酸。相对分子质量约２７ ０００的 １．２ ｎｍ２３基因与宫颈癌Ｂｒａｎｃａ等Ｅ ３］研 性宫颈癌中分别为６０．０％（６／１０）、７０．０％ 热稳定蛋白，与ｐ２１、ｐ５７同属于细胞周 （１４／２０）和９６．７％（２９／３０），Ｐ＜０．０５。表明 期依赖性蛋白激酶（ｅｙｃｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＦＨＩＴ蛋白的表达抑制与宫颈癌的发生、 ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｒｓ，ＣＤＫｓ）中的Ｃｉｐ／Ｋｉｐ家 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—５７２５．２０１０．０７．０７８ 发展有密切的关系．可作为判定可能发展 族。 基金项目：国家自然科学基金资助项目 为浸润性癌的指标。研究也发现宫颈癌组 ｐ２７是关键的细胞周期负性因 （编号：３０８７３２８２） Ｔ基因启动子的高甲基化可能 子，广泛抑制各种细胞周期蛋白和相关 作者单位：４４３００２湖北省宜昌市．三峡 织中ＦＨＩ大学医学院分子生物研究所（曹卫红．王艳 是其表达抑制的分子基础。Ｋｉ等 发现在 激酶的活性，主要包括细胞周期调节蛋 ５８例宫颈癌患者中有ｌ５例ＦＨＩＴ基因转 白Ｅ２／ＣＤＫ２和细胞周期调节蛋白Ｄ２／ 林），病理学教研室（黄利鸣） 通信作者：黄利鸣 Ｅ．ｍａｉｌ：７６７３９７６ 录水平下调．并且ＦＨＩＴ基因启动子均为 ＣＤＫ４等激酶复合物。细胞周期调节蛋白 ４４＠ｑｑ．ｃｏｎ 高甲基化。 Ｅ２／ＣＤＫ２是细胞通过Ｇ１／ｓ点的关 实用医学杂志２０１０年第２６卷第７期 Ｉ２４９ 键因子。ｐ２７的表达降低将使上述调 和０％（０／２３），提示宫颈癌的发生与 节复合物活化，从而导致细胞的快速增 ＲＡＳＳＦ１Ａ启动子甲基化有很强的相关性 殖：“。 （Ｐ＜０．０１） ｃｅｒｖｉｃａｌ ＳＣＣ…．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２００８，２１５（４）： ３８８—３９７． ［１０］王卡娜，许飞雪，李红芳，等．ＴＳＬＣ１基 ４．２ ｐ２７基因与宫颈癌Ｋｉ ｎ等ｊ２ｊ研究 ６ 问题与展望 抑癌基因是目前宫颈癌临床研究的 发现在宫颈癌患者中高ｐ２７蛋白表达率 为３９．９％（１２５／３１３），其中ＣＩＮ ｍ为 热点，并且取得了一定的进展，这些研究 ５５．２％（３２例），微小侵入性ＳＣＣ为 凶异常甲基化及与ＨＰＶ的关系在宫颈 癌发生发展中的意义［Ｊ］・现代妇产科 进展， ＯＯ９， ８（２）：９４－９８． １ｌＵ ｌｌｙＵ￣ ５６．９％（５８例），侵入性ＳＣＣ为１７．１％（２１ 颈癌发生的机制，并由此筛选新的治疗 。ｌ ６１ 例），宫颈腺癌为５５．Ｏ％（１１例）。且低 但这些抑癌 ０９８（２１）：３４５５－３４ ｐ２７表达与肿瘤大小（Ｐ＜０．００５）、鳞癌侵 基因在宫颈癌的发生与发展中所起作用 『１２］Ｋｉｍ Ｊ ＹＬｉ Ｓ Ｊ，Ｋｉ 肇 和苎 变 。宴 ¨ ａ￣ｅ ａ Ｍ。 Ｄ， Ｗ ａｎ ｄ ｅｒ Ｓ ：Ａ’ Ｓｌ ｉｎ ｇｅ ｉｒｌ。ａｎ ｄ Ｊ Ｍ。． ：ｄ：。ｌｌ ｏｎｌｉｔ ’［ ，药物和设计新的治疗方案：‘ ’ ，Ｈ Ｊ，。ｔ ａ１． 入的深度（Ｐ＜０．０００ ５）、高分期（Ｐ＜ 的确切机制还需深入研究，它们在宫颈 Ｃｌｉｎｉ ｌ ｉｕｉｇｌｆ。 。。。ｆ Ｄ２７ ｄ Ｓｋｐ２ ０．０００ ５）和不良存活期（Ｐ＜０．００５）呈显 著性相关。Ｓｇａｍｂａｔｏ等 研究指出ｐ２７ 蛋白阳性表达细胞平均百分比在正常宫 颈上皮中高于５０％：在低级、高级鳞状上 皮内病变和浸润性癌中分别为１８．１％、 ７．３％和２．５％，呈逐渐下降的态势，提示 在宫颈肿瘤发生中ｐ２７蛋白表达逐渐减 少。 ５ ＲＡＳＳＦ１Ａ基因 ５．１ ＲＡＳＳＦ１Ａ基因结构和抑癌机制 ＲＡＳＳＦ１Ａ基因是由Ｄａｍｍａｎｎ等ｌ４ 克隆 出的一个与鼠的ＲＡＳ效应蛋白Ｎｏｒｅｌ和 Ｍａｘｐ１高度同源的基凶。ＲＡＳＳＦ１基因含 有６个外显子、２个启动子．由于基因转 录体的交替剪接，细胞内至少存在５种 不同的转录本（ＲＡＳＳＦＩＡ—Ｅ）。ＲＡＳＳＦ１ 基因启动子内含有ＣｐＧ岛．启动子区的 高甲基化可导致该基因失活 ＲＡＳＳＦ１Ａ通过调节有丝的进 程，抑制细胞从Ｇ 一ｓ转化．微管的稳定 性和迁移来调节细胞周期 ＲＡＳＳＦ１Ａ促 进细胞凋亡的关键是ｒａｆｌ—ＭＳＴ２复合体 的解体和ＭＳＴ２与底物结合的增强ｌ１５］。 ＲＡＳＳＦ１Ａ作为抑癌基因的具体作用机制 尚不明确，但有研究０ ］指出．ＲＡＳＳＦ１Ａ介 导的生长抑制伴随着周期蛋白依赖激酶 抑制剂Ｐ２１（ｃｉｐ１／Ｗａｆ１）上调，在人乳头 瘤病毒中Ｐ２１（ｃｉｐ１／Ｗａｆ１）缺失或共表达 使ＲＡＳＳＦ１Ａ丧失了细胞周期停滞的功 能。 ５．２ ＲＡＳＳＦ１Ａ基凶和宫颈癌 安锦霞 等ｌｌ７］发现宫颈癌组织ＲＡＳＳＦ１Ａ基因表达 水平显著低于正常组（Ｐ＜０．０１），提示 ＲＡＳＳＦ１Ａ基因的表达失活使其丧失抑癌 作用，可能是促进正常宫颈上皮细胞癌变 的一个重要因素。Ｐａｎ等。’ ］发现ＲＡＳＳＦ１Ａ 启动子区域的高甲基化率在ＳＣＣｓ中为 ２０％（１３／６５），但正常的宫颈上皮组织中 却没有甲基化发生。Ｎｅｙａｚ等 ］研究发现 ＲＡＳＳＦ１Ａ启动子甲基化率在宫颈癌患者 和正常宫颈组织中分别为３５．０％（２１／６０） 癌诊断、治疗和预后中的潜在应用价值 还有待进一步探索。 ７参考文献 『１］Ｂｉｌｉｔ０ｕ Ａ．Ｗａｔｓ０ｎ Ｊ，ＧａｒｔｎｅｒＡ，ｅｔ ａ１． Ｃｅ１１ ＢｉｏｃｈｅＩｎ，２００９，３２９（１－２）：１７—３３． ｆ ２］ Ｂｏｉｓｓａｎ Ｍ，Ｄａｂｅｒｎａｔ Ｓ，Ｐｅｕｃｈａｎｔ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｎｍ２３／ＮＤＰＫ ｆａｍｉｌｙ： Ｊ］，Ｍｏｌ Ｃｅ１１ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００９，３２９（１—２）： ５１—６２． ［３ ３ Ｂｒａｎｅａ Ｍ，Ｇｉｏｒｇｉ Ｃ，Ｃｉｏｔｔｉ Ｍ，ｅｔ ａ１． ａｓｓｏｃｉａ￡ｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｇｙｎａｅｅｏｌ Ｏｎｅｏ１．２００６，５９（１Ｏ）：ｌＯ４４一『４１罗淑桂，王祥珍，孙显斌．ｐ１６和ｎｍ２３ 在宫颈癌组织中的表达及临床意义 ２０（７）：４２１—４２２． ｆ ５ １ Ｃａｍｐｉｇｌｉ０ Ｍ，Ｂｉａｎｃｈｉ Ｆ，Ａｎｄｒｉａｎｉ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｄｉａｄｅｎ０ｓｉｎｅｓ ａｓ ＦＨＩＴ—ｎｅｓｓ ｉｎｓｔｒｕｃｔｏｔｓ ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００６，２０８（２）：２７４— 『６１刘辉，彭芝兰，杨开选，等．ＦＨＩＴ蛋白 表达下调与宫颈癌发生发展的关系 （６）：８４６—８４８． ｆ７］ Ｋｉ Ｋ Ｄ，Ｌｅｅ Ｓ Ｋ，Ｔ０ｎｇ Ｓ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｒｏ１ｅ ｏｆ ５ ＣｐＧ ｉｓｌａｎｄ ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＦＨＩＴ ｇｅｎｅ ｉｎ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ『Ｊ］． Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ，２００８，１９（２）：１１７—１２２．ｒ８］ Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｙ． Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ０ｆ ａ ｃｅ１１ ａｄｈｅｓｉ０ｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ．ＴＳＬＣ１／ＧＳＦ４． ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｎｃ０ｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］． Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ， ２００５．９６（９）：５４３—５５２． 『９］Ｏｖｅｍｅｅｒ Ｒ Ｍ。Ｈｅｎｋｅｎ Ｆ Ｅ，Ｓｎｉｊｄｅｒｓ Ｐ Ｊ． ｅｔ ａ１． Ａｓｓｏｃｉａｔｉ０ｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｅｎｓｅ ＣＡＤＭ１ Ｄｍｍ０ｔｅｒ ｍｅｔｈｖｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｉｇｈ—ｇｒａｄｅ ＣＩＮ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉ０ｎ ｉｎ ｕｔｅｒｉｎｅ ｃｅｒｖｉｅａｌ ｎｅｏｐｌａｓｍ［ＪＪ＿Ｉｎｔ Ｊ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ， ２００７，２６（３）：２４２—２４７． ［１３］Ｓｇａｍｂａｔｏ Ａ，Ｚａｎｎｏｎｉ Ｇ Ｆ，Ｆａｒａｇｌｉａ Ｂ，ｅｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｐ２７Ｋｉｐｌ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｔｈｅ ｍｕｈｉｓｔｅｐ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］． Ｇｙｎｅｃｏｌ ［１４］Ｄａｍｍａｎｎ Ｒ，Ｌｉ Ｃ，Ｙｏｏｎ Ｊ Ｈ，ｅｔ ａ１． Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ＲＡＳ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ ｆａｍｉｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＲＡＳＳＦＩＡ ｅｌｉｃｉｔｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｌｌ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｐ７３ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２００７，２７（６）：９６２一 ［１６］Ｔｈａｌｅｒ Ｓ，Ｈａｈｎｅｌ Ｐ Ｓ，Ｓｃｈａｄ Ａ，ｅｔ ａ１． ＲＡＳＳＦ１Ａ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｐ２１ｃｉｐｌ／Ｗａｆｔ・ ｓｅｎｅｓｃｅｎｅｃｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＲＡＦ—ＭＥＫ—ＥＲＫ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｒｔ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００９，６９（５）１７４８一 １７５７． 因在宫颈癌组织中的表达及意义［Ｊ］． 第四军医大学学报，２００５，２６（７）：６５７－ ［１８］Ｐａｎ Ｚ，Ｌｉ Ｊ，ＰａｎＸ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＲＡＳＳＦ１Ａ ｇｅｎｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｉｎ Ｕｉｇｕｒ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｔｕｍｏｉｒ，２００９，９５（１）：７６一 ８０． ［１９］Ｎｅｙａｚ Ｍ Ｋ，Ｋｕｍａｒ Ｐ Ｓ，Ｈｕｓｓａｉｎ Ｓ，ｅｔ ａ１． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｂｅｒｒａｎｔ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｎａ ｏｆ ＦＨＩＴ ａｎｄ ＲＡＳＳＦＩＡ ｇｅｎｅｓ ｏｎ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ ａ Ｎｏｒｔｈ Ｉｎｄｉａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ，２００８， １ ３（６）：５９７—６０６． （收稿：２００９－１０－１１编辑：袁宁）
