临床药理学提纲

临床药理学与基础药理学的区别:基础药理学研究的对象是动物，临床药理学研究的对象是人体,其药效学研究的即是药物对人体的效应。其药动学是研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性。简言之，既研究机体对药物的处理。 临床药理学的职能是什么？五大职能。

1．新药的临床研究与评价。GCP（药物临床试验质量管理规范）ICH（国际协会） 《药品注册管理审评办法》，即《新药审评办法》，新药的临床研究必须遵循赫尔辛基宣言原则。

2．市场药物的再评价，包括已上市的药品以及流行病学的调查研究。 3．药物不良反应临察。

4．承担临床药理教学与培训工作。 5．开展临床药理服务。

药物的体内过程：吸收，影响药物吸收的因素：胃肠pH值、胃排空速率、首关效应。（影响首关效应的因素：胃肠道酶、菌群酶、肝代谢酶）

药代动力学基本原理：房室模型与速率过程与速率常数

用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室，只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室，房室划分与解部位置或生理功能无关。

一室模型血浆呈单相下降，二室模型，包括室（血液供应多的组织如血液、心、肝、肾）与周边室（血液供应较少如皮肤），二室模型静脉给药血浆浓度呈双相下降。

一级速率过程是简单扩散过程，零级速率过程是主动转运和易化扩散过程。米曼氏速率过程。Vm表示最大速率。

如果药物的动力学过程符合二室模型，则给药后血药浓度-时间曲线的消除相（β相）代表药物从室消除。

药代动力学参数及其意义：

1．半衰期包括生物半衰期、血浆半衰期和消除半衰期（最重要，代表血浆药物浓度下降一半所需的时间。）

2．表观分布容积（Vd）它并不真正反映作何一种体液的容积或一个生理空间。 3．消除率（CL）：指单位时间内机体消除药物的速率，单位是ml/min或L/h。 4．药-时曲线与曲线下面积（AUC）：以时间为横坐标，以药物的一些的特征数量为纵坐标做出的各种曲线。在药代动力学的研究中大多是通过是血样或尿样中药物浓度的测定，绘制“药—时”曲线来形象地表示某药的药代动力学特征，用数学方法可求算出药时曲线下的面积，它代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。

5．生物利用度：指药物从某制剂吸收入全身血循环的速度和程度。意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据。

6．稳态血药浓度：指在恒定给药间隔时间重复给药时，当一个给药间隔内摄入量等于排出量

时，血药浓度达到稳态。

治疗药物临测（TDM）：

TDM的核心是：个体化给药。

TDM的目的是：保证药物治疗的有效性和安全性。 TDM的目标：最佳有效血药浓度。

TDM的基本原理：药代动力学原理，药理学基础。

TDM流程的取样：一般多采取血浆浆样品，也可取血清与全血。

TDM取样的时间：如果怀凝病人出现中毒反应或在急救时，可以根据需时随时采血。

有效血药浓度范围，通常是指最低有效浓度（MEC）与最低中毒浓度（MTC）之间的范围，又叫治疗窗。

要进行TDM需要哪些临床指征？（七问） 病人是否使用了适合其病菌症的最佳药物？

药效是否不易于判断？血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？

药动学参娄数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？ 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？

血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？

哪些情况下，哪些药物需要TDM？

①药物的有效血药浓度范围狭窄，如强心甙类。②同一剂量可能出现较大的间血药浓度差异的药物，如三环类抗抑郁药。③具有非线性药代动力学特性的药物，如苯妥英钠、茶碱。④肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除或肾排泄的药物时，以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。⑤发现长期用药的患者的不依从性；或者某些药物长期使用后产生耐药性；诱导肝药酶的活性而引起药效降低或升高，以及原因不明的药效变化。⑥怀疑患者药物中毒；⑦合并用药产生相互作用而可能影响疗效时。⑧药代动力学的个体差异很大的药物，如普鲁卡因胺的乙酰化代谢。⑨常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据。⑩当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物的浓度，如苯妥英钠。

新药临床试验：分四期

试述药物的I期临床试验的目的、研究内容和注意事项。

I期临床试验研究是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。 其研究的内容是药物耐受性试验与药代动力学研究。

其目的是通过观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为II期临床试验提供安全有效的合理试验方案。

开展I期临床试验应注意事项：人体药动学研究的对象是健康人体。目的是探讨药物在人体内吸收、分布、生物转化和排泄的规律。

耐受性试验一般在18—45岁的健康志愿者中进行。

人体耐受性试验：指观察人体对新药最大耐受性及其产生的不良反应。 试述药物的II期临床试验的目的、研究内容和注意事项。 II期临床试验的内容是随机双盲对照治疗试验。

II期临床试验的目的是对新药的有效性及安全性作出初步评价，即通过试验初步评价考察新药的疗效、适应症和不良反应及防治方法。 II期临床试验注意事项：试验的对象是病人，试验由一个医疗单位承当。试验设计应符合“四性”原则，“四性”即代表性、重复性、随机性和合理性。对照试验病例不少于100对。试验方法中各项指标必须做致准确、灵敏以保证原始数据精确可靠。 试述药物的Ⅲ期临床试验的目的、研究内容和注意事项。

Ⅲ期临床试验主要目的是进一步评价新药的有效性和安全性，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。

Ⅲ期临床试验的内容是扩大的多中心临床试验，即具有足够样本量（至少300例）的随机对照试验。

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Ⅲ期临床试验的注意事项：III期临床试验的设计原则及要求一般应与II期临床试验一致，承担试验的医疗单位不少于3个，病例数不少于300例，但并非必须用盲法，可以是开放的。

Ⅳ期临床试验的目的是上市后不良反应的考察。

II期临床试验与III临床试验的区别： ① II期病例≥100对，III期≥300例；

② 承当的试验的医疗单位：II期为一个，III期为多中心，3个以上； ③ II 期一定要用盲法，而III期可以是开放的。

妊娠期药代动力学，又称母体药动学，此时药物在孕妇体内的吸收、分布、代谢和排泄均有不同程度的改变。

妊娠期药代动力学药物吸收的特点：妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长，肠蠕动减慢，使口服药物吸收延缓，酸性药吸收减少，碱性药吸收增加。

胎儿的药代动力学改变与合理用药关系： 胎儿的药代动力学主要特点：

1、胎儿药物的吸收。应注意羊水肠道循环。

2、胎儿药物分布：由于胎儿的肝、脑等器官在身体的比例相对较大，血流量多，药物经脐静脉大部分（约有60%~80%）进入肝，故肝内药物浓度高，由于胎儿血脑屏障较差，血浆蛋白含量较低，所以对母体快速静脉给药应予以足够重视，以免对胎儿肝、脑等重要器官的发育造成不良影响。

3、胎儿的药物代谢：胎儿肝药酶缺乏，葡萄糖醛酸转移酶缺乏，对药物的代谢能力低，因而出现某些药物（如镁盐、维生素B或C）的胎儿血药物浓度高于母体而导致不良效应。

4、胎儿药物排泄：胎儿肾小球滤过率低，药物及降解物排泄慢，又较难通过胎盘屏障转运向母体，导致药物在胎儿体内存积造成损害。

药物对胎儿的不良影响：

孕妇用药应注意的是几乎所有的药物都对胚胎、胎儿有损害，其损害程度与用药是胎龄有关，也药物本身特性有关。 1．妊娠早期合理用药，（要注意那些问题？）

妊娠早期用药易致胎儿畸形。妊娠12周内（特别是3—12周左右）正是胎儿各器官形成期，用药应特别慎重。

已知有有致畸作用的药物有：乙醇，某些抗肿瘤药如烷化剂（白消胺、环磷酰胺、氮芥等）和抗代谢药（甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等）等，某些抗生素如青霉胺、四环素、氯霉素等，某些性激素如己烯雌酚、氯米芬等，其他，如一氧化氮、碳酸锂、丙戊酸钠、苯妥英钠、汞制剂、反应停及香豆素类。以上这些药物已被证实有致畸作用，孕早期应禁用。

根据药物对胎儿的危害标准，现将药物分为A、B、C、D、X五类。早孕期间应避免使用C类和D类药物，X类药物应禁用。

2．妊娠中晚期，药物对胎儿的致畸形可能减少，但此时的牙、神经系统和女性生殖系统还在分化发育，此时用药物也应慎重。

哺乳期合理用药要注意的问题：由于相当多的药物可通过乳汁转运为乳儿吸收，有些药物可能影响乳汁的分泌和排泄，故哺乳期临床合理用药日益受到重视，①注意药物通过母乳进入新生儿体内的数量；②注意药物从乳汁中排出数量和速度，不同药物，不同个体，药物在母

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乳中含量可有较大差异；③注意有些药物进入新生儿体内后易导致药物在新生儿体内积蓄中毒。

已知某些药物通过哺乳进入新生儿体内，可能造成不良影响，如抗肿瘤药、抗甲状腺药、锂制剂及喹诺酮类，在哺乳期应为忌用药物；应用抗滴虫药硝基咪唑类及应用放射性药物时，应暂停哺乳，直至放射性消退后再行哺乳，（如放射性钠至少停哺乳4天。哺乳期允许应用的药物，也应掌握适应证，适时适量应用。

抗菌药对胎儿危害的分类标准（举例说明）： FDA将妊娠期常用药物分为A、B、C、D、X五类：

A类，已证实药物对胎儿无不良影响，孕妇使用安全，如青霉素。

B类，动物实验显示对胎儿有危害，但临床研究未能证实，或动物及人体均未证实对胎儿有危害，发现有致畸作用，多数药物属此类，如红霉素、氨苄西林、羟苄西林、呋喃妥因，孕妇慎用。

C类，仅在动物实验证实对胎儿有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实，如氯霉素，庆大霉素、异丙嗪等。

D类临床有一定资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，如无代替之药物，应权衡利弊后慎用，如链霉素、苯妥英钠。

X类，证实对胎儿有危害，为妊娠期禁用的药物，如四环素、卡那霉素、反应停。

抗菌素合理应用原则：①重视和加强病原学检查，细菌药敏和联合药敏对指导合理用药有重要意义；②熟悉药物的抗菌活性、药代动力学特点、适应症和不良反应；③按照患者的生理、病理及免疫状态等合理用药；④抗菌药物的使用应严加控制或尽量避免：预防用药只限于少数情况，如青霉素防止风湿病复发；皮肤及粘膜的局部应用应尽量避免；联合应用抗菌药物应有明确的指征；⑤选用适当的给药方案和疗程；⑥强调综合治疗的重要性；⑦加强宣传教育，建立相应的组织，纠正不合理使用抗菌药物。

试述老年人的药动学方面的改变与合理用药的关系。

1. 吸收。老年人因①胃酸分泌减少，pH值升高，②胃肠道和肝血流量减少，致吸收减少，首过效应减弱致某些药物如普萘洛尔生物利用度增高，③胃肠蠕动减慢，④胃粘膜萎缩，均能影响药物吸收，导致主动吸收如铁、钙及维生素B1、B6、B12等 ）的吸收因机体衰老而减少，被动吸收变化不大。

2. 分布。老年人水份减少，脂肪组织增加，血浆蛋白浓度降低均可影响药物在体内的分布。老年人使用蛋白结合率高的药物，如地西泮、哌替啶、苯妥英钠、华法林等，或联合应用高蛋白结合率的药物，均可使该药物游离浓度增高而致作用增强甚至出现不良反应，因此，老年人应用这些药时，剂量应酌减。

3. 代谢。药物的转化主要在肝脏完成。老年人肝重量降低，肝细胞数减少，肝脏血流量明显减少均意味着肝脏代谢能力的下降，肝药酶活性降低，使用经肝代谢的药物（如安替比林、苯巴比妥、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、氨茶碱和三环类抗抑郁药）时，老年人的血药浓度可高于年轻人约一倍，故反复用药时，老年人用药剂量应是青年人的1/2-1/3。同时应注意，老年人对许多药物较少发生耐受性，因肝药酶诱导是产生耐受性的原因之一。

4. 排泄。药物的排泄主要通过肾脏排泄。老年人肾血流量减少，肾小球数目减少，使肾滤过率、肾小管分泌和重吸收功能均下降。故使用主要经肾脏排泄的药物要注意减量，如氨基苷类、地高辛、苯巴比妥、磺酰脲类、别嘌醇等，否则易因排泄缓慢而致蓄积性不良反应。

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老年人用药的一般原则：①选药合理，老年人除急症或器质性病变外，应尽量少使用药物；配伍用药一般不宜超过3~4种。②选择合理的剂型和恰当的剂量，老年人用药应从小剂量开始，60岁以上老年人应用成人剂量的1/2~2/3或3/4，最好是剂量个体化，避免长期用药；不宜使用缓、控释药物制剂。③选择用药最佳时间，应尽量科化治疗方案，必须长期用药者，应取得家属、亲邻的协助监督，并定期检查肝、肾功能，以免不良反应的产生。④选择合适的饮食。由于老年患者往往存在贫血、低蛋白血症等致使其对抗菌素、抗癌药的耐受性降低，因此极需注意老年患者食物营养的补充。⑤提高老年人用药的依从性，以免老年患者漏服、忘服、错服和多服而影响疗效和增加不良反应。另外，用药期间控制烟、酒、茶嗜好也很重要。；

药物代谢转移酶NAT2基因多态性：

（1）先天性的肝内胞浆酶N-乙酰基转移酶呈快、中、慢三态分布。

（2）某些非遗传因素也可以增强或减弱乙酰化反应，如饮酒、大量摄取葡萄糖、激素治疗，肾功能衰竭，肝病等。

（3）快、慢乙酰化者的发生率存在很大的种族差异，白种人的快乙酰化者占30—50%，中国人为70—80%，加拿大爱斯基摩人则可高达95%以上。

药物乙酰化代谢的临床意义：①某些药物在慢乙酰化者体现药效增强，如异烟肼、咖啡因；②出现毒性上的差异，如异烟肼，慢乙酰化者常规剂量易发生外周神经病，而快乙酰化者中国人和日本人中的肝毒性作用较为普遍；③与某些疾病发生有密切关系：慢乙酰化者发生膀胱癌较多，而快乙酰化者易患结肠直肠癌、风湿性关节炎；④疾病改变乙酰化代谢能力，快乙酰化代谢人群的乳腺癌发生率比对照人群高，病程也较活跃；⑤常量用药，乙酰化代谢的药物在慢代谢者易发生不良反应。

药物氧化代谢酶（如细胞色素P450）基因多态性，这里的多态性指同一种酶代谢同一种药物，不同的人代谢有快、中、慢之分。 异喹胍弱代谢型的发生率在不同背景人群中差异显著：白种人发生率显著比中国人高。CYP2C19为代谢S-美芬妥英的氧化酶，呈二态分布。S-美芬妥英弱代谢型在东南亚发生率高。

机体节律性对药动学有什么影响？

①机体节律性对药物吸收的影响。一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生变化，如9点或21点口服氨茶碱125mg(茶碱100mg)，9点用药与21点用药比较，血中茶碱浓度的Tmax显著的缩短，Cmax明显升高。

②昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响。血浆蛋白具有昼夜节律性，如健康人一次口服地西泮，9时给药比21时给药Cmax明显高，且Tmax 明显短。

③机体节律性对药物代谢的影响。现已证实，肝药酶有昼夜节律性，如环已巴比妥（依维本）引起的睡眠持续时间在肝药酶活性最低的时间段（明期）最长，酶活性最高时间段（暗期）最短。肝药酶的昼夜节律性可能与肾上腺皮质激素的节律性相关联。

④机体昼夜节律性对药物排泄的影响。尿液的pH值有昼夜节律性，故某些药物的排泄也存在昼夜节律。如一次肌注庆大霉素，由于给药时间的差别，0点给药清除率低下。

机体节律性对药效学的影响。

支气管哮喘患者中多半是黎明前加重的夜间发作型，由于黎明前（晨4点钟左右）血中肾上腺素浓度与cAMP浓度低下，而组胺浓度增高，故此时呼吸功能下降，黎明前哮喘加重。因此使用一天给药一次的茶碱缓释剂，应选择晚饭后给药方法。

药代动力学方面药物相互作用的因素主要有哪些？

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药物代谢动力学过程包括药物的吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄等四个环节。

1．影响药物的吸收。药物容易吸收的条件是解离度小、脂溶性大。口服给药，在胃肠道吸收时相互影响的因素有：pH的影响，离子的作用，胃肠运动的影响和血流量的影响。

2．影响药物的分布的方式可能是药物相互竞争血浆蛋白结合与改变药物在组织中的血流量（分布量）。

3．影响生物转化过程。（酶促进剂对药动学有什么影响？请举例说明。） 多数药物经肝药酶代谢转化，肝药酶活性直接影响药物的代谢。肝药酶专一性低，其活性易受某些药物的影响。一些药物，能增加肝药酶的活性，使合用的药物代谢加速从而其疗效减弱或消失，这些药物即称为酶促进剂或药酶诱导剂。如①苯巴比妥就是典型的酶促进剂，它可使Vit.D、类固醇激素、环孢霉素、强力霉素、洋地黄毒苷、苯妥英钠、保泰松、安乃近、华法林、三环类抗抑郁药等多种药物代谢增强从而使药理活性降低；②利福平使糖皮质激素、环孢素、茶碱、地高辛等药物代谢加快；③乙醇，可使合用中的苯巴比妥、氯磺丙脲、华法林、甲苯磺丁脲等药物代谢加快，疗效减弱。因此，联合应用酶促制剂，应适当提高剂量，注意下列临床常见问题：癫痫患儿长期服用苯巴比妥与苯妥英钠易出现佝偻病（因二药均有酶诱导作用，加速Vit.D的代谢而影响钙的吸收）；服用泼尼松已控制发作的哮喘患者，加服苯巴比妥后，哮喘发作次数增加；器官移植患者应用免疫抑制剂环孢菌素和泼尼松，加服利福平后使机体出现排斥反应（因利福平的酶促作用增加上述两药的代谢灭活）；异烟肼的肝毒性是因肝代谢产物所致，合用卡马西平，因酶促作用，可使异烟肼肝毒性加重。

药酶抑制剂，可使合用的其他药物代谢减少而加强其作用。常见的酶抑制剂有氯霉素、西米替丁、红霉素、异烟肼等。氯霉素与双香豆素合用，明显加强双香豆素的抗凝作用甚至引起出血，因氯霉素抑制肝药酶活性的缘故。故合用有酶抑制特性的药物，应注意调低剂量。

4．影响药物的排泄。肾小管分泌，是主动转动过程，两种酸性药物合并应用或两种碱性药物合并应用时，可相互竞争载体，使肾小管分沁明显减少，增强疗效或毒性；肾小管重吸收，主要是被动扩散，决定重吸收的主要因素是药物的脂溶性，当滤液为酸性性，酸性药物解离少，脂溶性大，易被重吸收，碱性药物在酸性小管液中则重吸收增加而排泄加快。

药物不良反应和药源性疾病：

药物不良反应可分A型反应（与剂量有关）与B型反应（与剂量无关） WHO关于不良反应分类： 1．副反应：常用量引起，与药理特性有关，非用药目的。

2．不良事件：用药期间发生的不良医疗事件，不一定与治疗有因果关系。 3．不良反应：正常剂量时发生，有害，非用药目的。 4．意外不良反应：与标记或说明不符，或未能预料的。

5．信号：被报告可能与一种不良事件与药物可能因果关系的信息。

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如何诊断药物不良反应和药源性疾病？

首先必须确定前提：①是否合理用药；②区分不良反应与疾病本身的表现。

然后寻找诊断药物不良反应的主要依据：①是否以前对这种反应有结论性的报告；②是否发生在被怀疑的药物应用之后（时序性）；③在停止应用被怀疑的药物或者用了特异性对抗药后不良反应是否获得改善；④再次使用被怀疑的药物后是否这种不良反应又发生；⑤是否有药物以外的可疑因素引起这种反应；⑥在应用安慰剂后，这种反应是否依然发生；⑦是否从血液或其他体液内检测到了可引起毒性的药物浓度；⑧当药物剂量增加或降低时，反应是否也随之加重和改善（激惹现象）；⑨病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应；⑩反应是否被任何客观证据证实。

最后，根据下述标准进行不良可能度分类：⒈肯定：①用药后符合合理的时间顺序；②从体液或组织内测得的药物浓度获得证实；③符合被怀疑药物的反应特点；④停止用药即可改善，或者再次用药又发生；⑤不能由病人的疾病所解释。⒉很可能：①在药物应用之后有一个合理的时间顺序；②符合药物已知的反应特点；③经停药证实，但未经再给药证实；④病人的疾病不能解释。⒊可能：①有合理的时间顺序；②可能符合，也可能不符合已知的反应方式；③可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释。⒋条件的：①时间顺序合理；②与药物已知的不良反应不符；③不能以疾病来解释。⒌可疑的：反应很可能是由被怀疑药物以外的其他因素引起。 如何治疗药物依赖性：

对药物依赖性患者进行治疗，必须做到①实施个体化的脱毒治疗方案；②药物脱毒治疗应让患者完全脱离原来的生活环境，完全停用毒品，进而采用作用时间较长、依赖性较低的同类型药物进行替代递减治疗，据此逐步消除患者的药物戒断症状，进行有效康复治疗。

美沙酮替代治疗：①美沙酮是阿片类药物依赖性患者替代递减治疗的主要药物；②首次应用美沙酮测试剂量为20mg，根据情况可进而适当增加剂量，③重度海洛因依赖者的美沙酮替代量为每日30-40mg，轻中度依赖者每日10~20mg，此后按递减方案递减，在3周至1月内减完替代药品，继而实施康复治疗。

应当说明，脱毒过程中必然会有一些戒断症状出现，应依靠心理治疗和对症处理，并按计划递减替代药物，不应临时加用美沙酮或其他品。

可乐定治疗：①可乐定系α2肾上腺素能受体激动药，可有效抑制中枢神经系统蓝斑神经元肾上腺素能神经冲动的传播，并抑制节前交感神经活动，②阿片类药物依赖者一旦停药，蓝斑神经元高度兴奋，出现恶心、呕吐、肌肉痉挛、流汗、心动过速、血压增高等戒断症状，③可乐定用于脱毒治疗的剂量，成人可由0.1㎎，每日3次开始，逐增至日量1.5㎎以下，治疗剂量维持1周后，可于1周内递减完毕。

脱毒治疗只能基本消除患者的生理依赖性症状，但未消除患者渴求再次吸毒的心态和强迫性觅药行为，务必进行康复治疗，努力改变患者生活方式。

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