XXXXX原料药工艺风险评估

一、风险等级评估

风险等级 严重性 可能性 可检测性

对关键质量属性有影响 操作范围接近设计空间或注 风险发生及有 高 必须严格控制才能保证 册范围或参数范围较窄，参 发生趋势时可以 质量参数偏离范围为关 数本身较难控制，正常情况 立即被发现。 键性偏差 。 下可能会偏离范围。

对关键质量属性可能有 操作范围接近设计空间或注 发现发生后稍 中 影响，不严格控制会出 册范围或参数范围较宽，参 后才能被发现 现质量大的偏差 数本身容易控制，异常情况 下才会偏离范围。

对关键质量属性影响很 操作范围远比设计空间或注 发现发生后很 低 小，参数偏离范围为小 册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现 偏差或微偏差 紧急情况下才会偏离设计空 间

二、风险评估矩阵

1、风险等级矩阵 2、内在关键性矩阵

高 高 高 高 严 高 潜在 关键 关键 严

中 低 中 高 重 中 非关键 潜在 关键 重

低 低 低 中 性 低 非关键 非关键 潜在 性 低 低 中 高 低 中 高

可 能 性 可 能 性

3、可检测性和内在关键性矩阵 4、 评估相关性报告文件 最终关键性 序 名称 描述 可 高 非关键 非关键 关键 号

1 产品属性评估表 影响工艺步骤评估 检 中 非关键 关键 关键 2 产品质量属性评估表 影响工艺参数评估 3 产品质量属性评估表 工艺参数关键性评估 测 低 非关键 关键 关键 4 产品质量属性评估表 工艺参数关键性评估 性 非关键 潜在 关键 （采取控制措施后）

内 在 关 键 性

三：产品工艺风险评估

1、风险评估小组 确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操

作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如必要）；

2、寻找产品质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的必要前提条件： 1） 文件资源：

A 保证评估前已具备所有必要的文件；

B 详细的文件资料能有效支持CQA和CPP风险评估的执行，有资料需求单。 2） 良好培训

A GMP知识培训；

B 质量风险管理（ICHQ9）； C 公司质量风险管理规程； D 产品工艺知识；

E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序； F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。

3） 评估会议

A 风险评估小组成员的资质和业务能力； B 风险评估的主题； C 细致的风险评估记录。

4） 风险评估工具 失效模式分析（FMEA）。 3、名词定义 1） 产品质量属性和关键工艺参数：原料药产品 → 原料药关键质量属性 → 潜在关键参数 → 关键参数 → 关键步骤 → 其他控制点

2） 产品质量属性： 如鉴别、物化性质、外观性状、含量、纯度、粒度、晶型、微生物限度（如需要）。

3） 关键工艺参数：工艺设计空间范围或注册参数范围，范围按宽、窄划分 。

4） 操作参数：指生产过程中可直接控制的输入变量或条件，通常这些参数是物理或化学参数，如温度、加工时间、柱流速、柱清洗体积或浓度、缓冲液、pH对。也称工艺参数。

5）关键操作参数：指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围的以保证药物成分的质量属性符合要求。尽管较宽运行范围的参数也可能影响产品质量，但一般这些参数比较容易控制，而不易出现影响产品质量偏离，所以有较低的风险。与关键工艺参数为同义词。

6） 非关键操作参数：关键运行参数以外所有输入工艺参数，非关键操作参数分为关键操作步骤和非关键操作步骤。

7） 重要操作参数：应谨慎的控制在狭窄的范围内是工艺性能必不可少的输入工艺参数，关键操作参数不会影响产品质量关键产品属性，如果超过规定范围则可能影响工艺（如收率、持续时间等），但不会影响到产品质量。

8） 非重要操作参数：经过证明的容易控制或有较宽接受限度的输入工艺参数。如果超出非关键操作参数的运行范围，可能对药物成分的质量或工艺性能有影响。

9） 设定点：一个操作参数的目标值，设定点范围通常需要在生产规程或批记录中确定。

10） 操作单元：一个在生产工艺中独立的步骤或操作，工艺和操作参与被定义以实现一个特殊的工艺目标。也称操作步骤。

4、产品质量属性的判定

表1 产品质量属性（CQA）判定矩阵

关键或 工艺控制或 属性 测试 非关键 GMP控制 鉴别 所有鉴别 关键 GMP控制

物化性质 pH、熔点、折光率等 可能是关键也可能 工艺控制或GMP 不关键，基于原料 控制，基于药品 药的物化性质和 物化性质 计划用途

性状 物理状态，如液体、固体 关键 GMP控制或工艺控制 （工艺条件可能影响 物理状态） 有机成分（HVLC），无机

成分（硫酸化、灰分、炽灼 关键 工艺控制

纯度 残渣）残留溶媒、重金属、 平行杂质（平行分析旋光度）

含量 含量测试 关键 工艺控制 粒度 粒度、相对密度 非关键 工艺控制 晶型 晶型测试 非关键 工艺控制

微生物限度 微生物总数、内毒素、热源 非关键。无菌原料 工艺控制或GMP控制 药应是关键 如工艺用水质量、环境 控制等

注：如果工艺不能控制或是影响该属性，也可能需要GMP控制。

表2 关键工艺参数（CPP）判定矩阵

项目 窄范围和/或难控制参数 宽范围和/或易控制参数 关键的：工艺中一个可调节参数（可变数）， 非关键的：工艺中一个可调整 在窄的范围内进行维护，以保证不影响关键 的参数（可变的）被证明是可 的产品质量， 在较宽范围内很好地控制的， 虽然在极端条件下会影响产品 质 质量。

如 1、生物反应器的搅拌速度是影响溶氧水平 如 1、过滤温度

，导致药物成分的氧化状态降低性能； 2、分离柱清洗体积 2、分离柱洗膜过程的变异（缓冲液的梯度）， 导致更高的聚集，可增加蛋白质免疫原性风险。 量 3、分离柱操作温度影响产品相关杂质清除。

重要的：工艺中一个可调节的参数，需要中窄 非重要的：工艺中一个可调整 工 的范围内进行维护，以保证操作的一致性。 的参数，被证明是可在较宽范围 内很好的控制，虽然在极端条件 会影响工艺性能。 艺 如：1、生物反应器温度超出范围导致产品收 如 1、过滤温度

率降低，但未影响产品成分质量； 2、分离柱清洗流速 2、分离柱流速变化导致生产力损失，但对药物 的质量或杂质的清除无影响。

表3 XXX原料药关键工艺参数表

目标范围 可接受范围 关键工艺参数

工艺步骤 工艺参数 最小值 最大值 最小值 最大值 是 不是 备注

注明超出“目标 范围”但在“可接 受范围”或超出“可 接受范围”时，对 产品质量和收率有 何影响

5.

1、产品质量属性评估表：影响工艺步骤评估

质量属性 工艺步骤对质量属性有无影响

影响因素 原料 提取 合成 分离 浓缩 精制 干燥 混合 粉碎 内包 外包 处理

性状 人员 有 有 有 有 有 有 有 无 有 无 无 鉴别 设备 有 有 有 有 有 有 无 无 无 无 无 检查 物料 有 有 有 有 有 有 有 无 无 无 无 含量 工艺相关 有 有 有 有 有 有 有 无 无 无 无 杂质 操作 SOP 有 有 有 有 有 有 有 无 无 无 无 晶型 SMP 有 有 有 有 无 有 无 无 有 无 无 微生物限度 环境因素 有 有 有 有 有 有 有 有 有 有 无 结论 有 有 有 有 有 有 有 有 有 有 无

2、影响工艺参数评估表

步骤 工艺 工艺 质量指标 编号 步骤 参数 性状 鉴别 检查 含量 杂质 晶型 微生物 影响

1.1 原料来源 供应商 无 高 高 高 无 无 无 高 1.2 原料处理 方法 高 高 高 高 高 高 无 高 2.1 原料提取 处方投料量 无 无 高 高 高 无 无 高 2.2 合成反应 组分配比 低 高 高 高 高 无 无 高

2.3 合成反应 压力、温度 高 高 高 高 高 高 无 高 2.4 合成反应 搅拌速度时间 中 低 低 高 高 高 无 高 3.1 分离 柱流速、温度 低 高 高 高 高 无 无 高 3.2 分离 柱洗脱液梯度 低 高 高 高 高 无 无 高 3.3 浓缩 温度、密度 中 中 无 高 中 无 无 高 3.4 过滤 过滤温度 无 无 无 中 中 无 无 中 3.5 结晶 静置温度 高 中 高 高 高 高 无 高 3.6 结晶 静置时间 低 无 低 高 高 低 无 高 3.7 离心 速度 无 无 中 高 中 无 无 高 3.8 粗品干燥 装量温度时间 低 无 中 高 中 无 无 高 4.1 精制 溶媒配比 高 低 高 高 高 高 无 高 4.2 溶解 温度搅拌时间 中 中 中 低 无 无 无 中 4.3 脱色 脱色剂量 高 无 中 高 高 无 无 高 4.4 过滤 过滤温度 无 低 中 中 中 无 无 中 4.5 浓缩 温度 密度 中 无 无 中 中 中 无 中 4.6 重结晶 温度、时间 高 中 高 高 高 高 低 高

5.1 溶媒回收 重复套用 无 无 中 中 高 低 无 高 6.1 成品干燥 温度、时间 低 无 中 高 低 无 中 高 6.2 混合 转速、时间 无 无 无 无 无 无 中 中 6.3 粉碎、过筛 粒度 中 无 无 无 无 中 中 中 6.4 内包装 密封、完整 无 无 无 无 无 无 中 中 7.1 外包装 标签打印 无 无 无 无 无 无 无 无

3、工艺参数关键性评估

步骤 工艺 工艺参数 影响 内在关键性评估 最终关键性 备 编号 步骤 参数 设定值 严重性 可能性 内在关键性可检测性 最终关键性 注 1.1 原料来源 供应商 合法 低 低 潜在关键 高 非关键 1.2 原料处理 方法 符合工艺 高 中 关键 高 关键 2.1 原料提取处方投料量 符合工艺 高 低 关键 高 关键 2.2 合成反应 组分配比 批量处方 高 中 关键 中 关键 2.3 合成反应 气体压力 XX Mpa 高 中 关键 低 关键 温度 XXX±X℃ 高 中 关键 中 关键 2.4 合成反应 搅拌速度 XX r/min 中 低 潜在关键 中 关键 时间 XX h 高 低 关键 高 关键 3.1 分离 柱流速 XX ml/min 高 中 关键 中 关键 温度 XX±X℃ 中 中 潜在关键 高 非关键 3.2 分离 柱洗脱梯度 工艺规定 高 中 关键 中 关键 3.3. 浓缩 温度 XXX±X℃ 高 中 潜在关键 中 关键

相对密度 工艺要求 中 中 潜在关键 高 非关键 3.4 过滤 过滤温度 XX±X℃ 中 低 非关键 中 非关键 3.5 结晶 静置温度 XX±X℃ 高 中 关键 高 关键 3.6 结晶 静置时间 XX h 高 中 关键 中 关键

3.7 离心 速度 XXX r/mi 低 低 非关键 高 非关键 3.8 粗品干燥 每次装量 工艺规定 中 中 非关键 高 非关键 温度、 XXX±X℃ 高 中 潜在关键 中 关键 时间 XX h 低 低 非关键 高 非关键 4.1 精制 溶媒配比 工艺规定 高 中 关键 中 关键 4.2 溶解 温度 XXX±X℃ 中 中 潜在关键 中 关键 4.3 脱色 脱色剂量 工艺规定 中 中 潜在关键 中 关键 搅拌时间

4.4 过滤 过滤温度 XX±X℃ 中 低 非关键 高 非关键 4.5 浓缩 密度 工艺规定 中 低 非关键 高 非关键 4.6 重结晶 温度 XX±X℃ 高 中 关键 中 关键 时间 XX h 中 低 关键 高 关键 5.1 溶媒回收 重复套用 重复次数 高 低 潜在关键 高 关键 6.1 成品干燥 装载量 工艺规定 中 中 潜在关键 中 关键 温度 XX±X℃ 高 中 关键 高 关键、 时间 XX h 中 中 潜在关键 中 非关键 6.2 混合 装载量 XXkg/次 高 中 关键 中 关键 转速 XX r/min 中 低 非关键 高 非关键 时间 XX h 高 中 潜在关键 高 关键 6.3 粉碎过筛 粒度 XX 目 中 低 非关键 中 非关键 6.4 内包装 密封完整 工艺要求 中 中 关键 中 关键 7.1 外包装 标签打印 符合工艺 中 低 非关键 高 非关键

4、工艺参数关键性评估（采取管理或控制措施后）

步 工艺参数 管理措施或控制 影响 内在关键（措施后） 骤 参数 设定参数 措施 严重性可能性内在关键 可检测性最终关键 1.1 原料来源 供应商 加强供应商审计 中 低 潜在关键 高 非关键

1.2 原料处理 方法 验证、检查、检测 高 低 潜在关键 高 非关键 2.1 原料提取 处方投 加强SOP培训检查

料量 衡器，双人复核 高 低 潜在关键 高 非关键 2,2合成反应 组分配比工艺培训、双人复核 高 低 潜在关键 高 非关键 2.3合成反应 气体压力 设备操作 SOP

温度 及工艺培训 高 低 潜在关键 高 非关键 2.4 合成反应 搅拌速度 操作SOP和工艺

时间 培训 高 低 潜在关键 高 非关键 3.1 分离 柱流速 加强工艺和操作参

温度 数培训， 中 低 潜在关键 高 非关键 3.2 分离 柱洗脱梯度工艺和SOP培训 中 低 潜在关键 高 非关键 3.3 浓缩 温度、相 强化工艺和

对密度 SOP培训 高 低 潜在关键 高 非关键 3.4 过滤 过滤温度 工艺和SOP培训 中 低 非关键 高 非关键 3.5 结晶 静置温度工艺培训QA确认 高 低 潜在关键 高 非关键 3.6 结晶 静置时间工艺培训QA确认 高 低 潜在关键 高 非关键 3.7 离心 速度 工艺和SOP培训 低 低 非关键 高 非关键 3.8粗品干燥 每次装量 工艺和SOP培训，

温度时间 QA监督检查 高 低 潜在关键 高 非关键 4.1精制 溶媒配比 工艺培训QA确认 高 低 潜在关键 高 非关键 4.2溶解 温度 工艺和SOP培训 中 低 潜在关键 高 非关键 4.3脱色 脱色剂量 工艺和SOP培训 中 低 潜在关键 高 非关键 搅拌时间

4.4 过滤 过滤温度工艺和SOP培训 中 低 非关键 高 非关键

4.5 浓缩 密度 工艺和SOP培训 中 低 非关键 高 非关键 4.6 重结晶 温度时间 工艺培训QA监督 高 低 潜在关键 高 非关键 5.1 溶媒回收 重复套用GMP培训QA监督 高 低 潜在关键 高 非关键 6.1 成品干燥 装载量、 工艺、设备SOP

温度时间 培训，QA检查， 中 低 潜在关键 高 非关键

6.2 混合 装载量 注重设备SOP和 高 低 非关键 高 非关键 转速时间质量标准QA监督

6.3 粉碎过筛 粒度 设备SOP和质量 低 低 非关键 高 非关键 6.4 内包装 密封完整设备SOP工艺培训 低 低 非关键 高 非关键 7.1 外包装 标签打印 设备SOP培训

QA监督检查 低 低 非关键 高 非关键

四：风险评估填表说明

1、产品质量属性：根据产品的质量指标填写，外观、溶解度、鉴别、含量、杂质、水分等。

2、工艺步骤：填写工艺步骤编号和相应的步骤名称。

3、对质量属性有无影响的填写：有或无人、机、物、法、环的任何一项或以上对质量有影响结论栏中均填写“有”，均无一项的结论栏中填写“无”。 4、质量关键属性（质量指标）：该栏填写对应的工艺参数发生偏差时可能产生的影响，分高、中、低、无四个等级。高：运行很大，主要决定因素；中：异常时有影响，运行一般；低：有影响但很小；无：无一项。

5、影响：按该参数对各个关键质量属性各项中最严重程度来确定该参数的最强运行产品的程度。分高、中、低、无四个等级、等级评估标准同 4。

6、工艺参数：指工艺中规定的参数，如温度、数量、混合时间等。

7、严重性：风险发生的严重性等级分三级，高：对关键质量属性有影响，必须严格控制才能保证质量，参数偏离范围为关键性偏差；中：对关键质量属性可能有影响，不严格控制会出现大的偏差；低：对关键质量属性影响很小，参数偏离范围为小偏差或微小偏差。 8、可能性：发生参数偏离范围的可能性分为三级：高：经常性出现参数偏离范围；操作范围接近注册范围或参数范围较窄，参数本身较难控制，正常情况下也可能会偏离范围。中：偶尔出现偏离。操作范围接近注册范围或参数范围比较宽，参数范围本身比较容易控制，异常情况下才会出现偏离范围。低：很少发生偏离。操作范围远比设计空间窄或参数范围比较大，紧急情况下才会偏离设计空间。

9、内在关键性：工艺参数本身固有的关键性。分为关键性：严重性为高，可能性为中或高时，严重性为中时，可能性为高时。潜在关键性：严重性为高可能性为低，严重性为中可能性为中时，严重性为低可能性为高时。非关键性：严重性为中可能性为低，严重性为低可能性为中或低时。

10、可检测性：风险发生没有发生趋势时发现风险的可能性；等级分为：风险发生及有发生趋势时可立即被发现。中：风险发生后稍后材被发现。低：风险发生很久后才能被发现。 11、最终关键性：对参数内在关键性进行风险评估的结果。关键性：可检测性为低时。潜在关键性：可检测性为低或为中时。非关键性：可检测性为高时。

12、采取参数：按生产工艺生产中采取的管理措施或控制措施。如；双人复核、QA抽查、加强专业培训等。