・ １２８ ・ 实用ｌ临床医学２０１０年第１１卷第４期Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，Ｖｏｌ ｌｌ，Ｎｏ ４ 精神分裂症相关基因的研究进展 周苇 ，万红娇 ，杨翠萍 （江西中医学院ａ．研究生院２００７级；ｂ．基础医学院精神病学教研室； Ｃ．研究生院２００５级，南昌３３０００６） 关键词：精神分裂症；相关基因；抗精神病药 中图分类号：Ｒ７４９．３ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００９—８１９４（２０１０）０４－－０１ ２８ ０３ 精神分裂症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，ＳＰ）是人类常见的 之间的关系。结果显示，ＣＯＭＴ基因Ｖａｌ１５８ Ｍｅｔ 严重精神疾病之一，在全世界发病率约为１ ｌ１］。 多态与药物疗效无明显相关。Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏ Ａ．等ｕ纠对 家系调查、双生子及寄养子研究一致表明，精神分裂 ３０例未治的急性精神分裂症用奥氮平治疗并进行 症易感性的６５ ～８５ 均来自于遗传，取决于基 了８个月的前瞻性研究，在奥氮平改善前额叶功能 因 ２］。精神分裂症是一个复杂的多基因疾病，不同 方面，ＣＯＭＴ基因型与之有关，Ｍｅｔ等位基因者操 的基因、不同的症状治疗又各不相同。本文就精神 作记忆改善明显，结果表明ＣＯＭＴ基因突变影响奥 分裂症相关基因的研究进展综述如下。 氮平的疗效＿１ 。有学者对首次治疗的精神分裂症 １儿茶酚氧位甲基转移酶 病人着重分析了精神症状（尤其是阴性症状）和抗精 神病药物急性期治疗的疗效是否与ＣＯＭＴ功能基 儿茶酚胺特别是多巴胺系统是精神分裂症发病 因多态性相关，结果显示治疗显效组和未显著进步 机制中最引人关注的生物学因素，儿茶酚氧位甲基 组等位基因和基因型分布频率差异均无统计学意 转移酶（ｃａｔｅｃｈｏｌ～０一ｍｅｔｈｙｈ ｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＣＯＭＴ）基 义 。 因位于２２ｑｌ１区域的基因，在脯氨酸脱氢酶 （ＰＲＯＤＨ）与ＺＤＨＨＣ８之间 ｊ。由于在多巴胺代 ２ ５羟色胺２Ｃ受体基因 谢及皮质神经元之问的单胺能神经信号传导中发挥 越来越多的证据表明，新型抗精神病药物 了重要的作用，目前被认为最有说服力的易感基因 （ＡＰＳ）对５羟色胺２Ｃ受体（５ＨＴＲ２Ｃ）的作用是锥 之一 ５ ］。近年来，人们发现在ＣＯＭＴ基因所在的 体外不良反应（ＥＰＳ）发生率降低、阴性症状明显改 染色体２２ｑｌ１区域，一旦缺乏了包含ＣＯＭＴ基因在 善的重要药理机制之一ｌ１ ＿ １５ｌ。有文献报道， 内的１４２兆碱基（ｍｂ）的区域，临床上会出现一种 ５ＨＴＲ２Ｃ基因功能多态性与氯氮平治疗难治性精 称为软腭一心一面综合征（ｖｅｌｏｃａｒｄｉｏｆａｃｉａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， 神分裂症的临床疗效相关ｌ＿１ 。 ＶＣＦＳ）的先天性疾病，患儿常出现精神疾病，特别 李飞等［１ ］报道非典型的抗精神病药物对 是精神分裂症¨９］。目前，国内外无论是利用家系样 ５２ＨＴＲ２Ｃ受体的亲和力和体质量增加趋势有关； 本进行的连锁分析还是利用散发样本进行的关联分 ５２ＨＴＲ２Ｃ受体在与精神分裂症病因学强烈相关的 析研究，虽然取得了不少的阳性结果，但以阴性结果 额叶皮质有分布，提示５２ＨＴＲ２Ｃ受体与精神分裂 占大多数 。 症有关。ＨＴＲ２Ｃ到目前只发现一种氨基酸变异体 精神分裂症的治疗无论是典型抗精神病药还是 即第２外显子上的第６８位碱基可发生Ｇ与ｃ的置 非典型抗精神病药，其作用机制与儿茶酚胺如多巴 换，使半胱氨酸（Ｃｙｓ）置换成丝氨酸（Ｓｅｒ），形成 胺系统有关。Ｉｉｉｉ Ａ．等 １］对金属硫蛋白（ＭＴ）基因 Ｃｙｓ２３Ｓｅｒ多态性。氯氮平对５ＨＴＲ２Ｃ受体有相对 Ｖａｌ １５８ Ｍｅｔ多态与抗精神病药治疗反应的关系进 较高的亲和力，提示５ＨＴＲ２Ｃ受体也可能参与氯氮 行了研究，５６例慢性精神分裂症病人服用氯氮平、 平的作用机制。Ｍａｓｅｌｌｉｓ Ｍ．等口 也报道在美国高 氟哌啶醇、奥氮平、利培酮４种药物之～，每周检查 加索种病人中２３Ｓｅｒ等位基因和对氯氮平治疗良好 １次阴性症状量表（ＰＡＮＳＳ）来判断临床疗效，并探 反应有显著性联系。由于ＨＴＲ２Ｃ位于Ｘ染色体， 讨基因多态性与抗精神病药不良反应、体质量增加 人们也许会想到对氯氮平的反应可能存在性别差 收稿日期：２００９—０１—２１ 实用临床医学２０１０年第儿卷第４期ＰｒａｃＨｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，Ｖｏｌ １１，Ｎｏ ４ ・ １２９ ・ 异，然而却没有相关报道。综合考虑，对ＨＴＲ２Ｃ多 发生在治疗第１周，一般不超过１周。 态性的相关性进行研究，表明该基因也许参与对氯 氮平的治疗反应。这些探索性研究尚需作家族性对 照研究进一步鉴定。 ４ 谷氨酸Ｎ一甲基一Ｉ）－天冬氨酸受体ＮＩＲ亚 单位基因 谷氨酸是脑内的主要兴奋性神经递质，在脑内 的分布非常广泛。目前已知谷氨酸Ｎ一甲基一Ｉ）－天冬 氨酸受体是由３类亚单位组成的受体复合物：ＮＲＩ、 ＮＲ２（ＮＲＺＡ、ＮＲＺＢ、ＮＲＺＣ、ＮＲＺＤ）和ＮＢ－３ ３ 多巴胺受体亚单位基因 多巴胺（ＤＡ）是中枢神经系统的一个关键的神 经递质，多巴胺假说一直是疾病研究和治疗的最重 要的理论指导。ＤＡ受体激动药ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ、 ｐｉｒｉｂｅｄｉｌ和ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ可明显改善精神抑郁症状［１ ， Ｄ３受体可能是一个潜在的作用靶点，但从另一个角 度看，对Ｄ３受体的不适当刺激也可能产生精神方 面的不良反应。目前有新的证据显示，ＤＡ受体在 中介抗精神病药的效应起主要作用［２ 。随着精神 药理学的发展，近年又推出一类新型抗精神病药 ＤＡ受体部分激动药，它主要作用于Ｄ２受体，５一羟 色胺１Ａ（５一ＨＴ１Ａ）和５一ＨＴ２Ａ＿２ 。经临床试验证 实，ＤＡ部分受体激动药可以改善精神分裂症阳性 症状，阴性症状、认知缺陷，而很少引起象经典药物 所致的锥体外系反应（ＥＰＳ）、血清催乳素增高；非典 型药物所致的体质量增加、代谢异常等不良反应，其 安全、耐受性良好 。 ＤＡ受体部分激动药的主要代表药物阿立哌唑 （ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ），其作用机制不同于经典和非典型抗 精神病药，它具有Ｄ２和５－ＨＴ２Ａ受体双重部分激 动作用，对５－ＨＴ２Ａ有拈抗作用。Ｄ２受体部分激 动药对中脑边缘通路，可产生功能性拮抗作用，能有 效地改善精神分裂症因Ｄ２过度激动引起的阳性症 状；对中脑皮层通路可产生功能性激动作用，可改善 Ｄ２功能低下所引起的阴性症状、认知损害；对黑 质一纹状体通路，部分激动药不象拮抗药一样，完全 阻断黑质一纹状体通路，很少引起ＥＰＳ；对结节漏斗 通路，因其不是完全阻断结节漏斗通路ＤＡ的活动， 很少引起催乳素水平升高。Ｋａｎｅ Ｊ．Ｍ．等 采用 多中心双盲对照临床试验，结果显示，阿立哌唑２组 在评定工具应用阳性和ＰＡＮＳＳ总分、阳性症状群 评分、转换为简明精神病评定量表（ＢＰＲＳ）评分及临 床总印象（ＣＧＩ）评分，疗效明显好于安慰药。阿立 哌唑１组经阳性症状评分显著优于安慰剂组。 安全与耐受性良好是ＤＡ受体激动药的突出特 点。Ｐｅｔｒｉｅ Ｊ．Ｌ．等 。 报道４０４例应用阿立哌唑、利 培酮和安慰药对照研究。结果阿立哌唑对ＥＰＳ、催 乳素水平、体质量、心电图ＱＴｃ影响较小。阿立哌 唑常见不良反应为头痛、恶心、呕吐、失眠或困倦，多 （ＮＲ３Ａ、、ＮＲ３Ｂ），其中ＮＲＩ是核心亚单位。遗传 学研究表明精神分裂症和许多涉及发育、神经可塑 性、谷氨酸和ＧＡＢＡ能神经递质、受体、通道和转运 体的基因关联。虽然这些基因的功能各不相同，但 有研究者认为这些基因的共同之处在于它们都可以 影响谷氨酸能神经传递［２ 。 目前，研究的热点集中在ＮＭＤＡ受体的甘氨酸 调节位点上。小剂量的服用甘氨酸，没有明显的治疗 作用，因为甘氨酸不易通过血脑屏障。Ｊａｖｉｔｔ Ｄ．Ｃ 等＿２５］研究加大甘氨酸剂量，并合用抗精神病药物，可 明显改善患者的阴性症状、认知功能。Ｃ－ｏｆｆ Ｄ．Ｃ． 等［２ 报道，Ｉ）＿丝氨酸（甘氨酸调节位点的完全激动 剂）合用抗精神病药物也能改善阴性症状和认知功 能。【）＿环丝氨酸，原是一种抗结核药物，现作为甘 氨酸调节位点的部位激动剂也正在被试验应用， Ｔｓａｉ Ｇ．等［２ ］研究联合应用Ｉ）＿环丝氨酸和典型抗精 神药物８周，可改善阴性症状，但对认知功能的提高 无作用。Ｉ）＿环丝氨酸与利培酮合用时也能改善阴 性症状，而Ｉ）＿环丝氨酸与氯氮平合用时能恶化阴性 症状。研究表明，氯氮平能提高大鼠大脑的细胞外 的甘氨酸水平，而氟哌啶醇没有这个作用，甚至降低 甘氨酸的水平。因为氯氮平已经升高了甘氨酸的水 平，所以合用甘氨酸激动剂不能进一步增高ＮＭＤＡ 受体的活力。部分激动剂【）＿环丝氨酸当内源性配 体水平降低，是甘氨酸位点的激动剂，当内源性配体 水平高时就成为了拮抗剂。这就解释了【）－环丝氨 酸为什么降低了氯氮平的治疗作用 引。 ５ 展望 精神分裂症是一组以思维、知觉、情感和行为之 间不协调，精神活动和现实脱离为主要特征的常见 精神疾病。多在青壮年起病，病程迁延，缓慢进展。 它的病因是多方面的，可能是多个基因相互作用或 累积所致。因此对一个基因进行相关分析时，得出 的阴性结论并不排除该基因成为精神分裂症的候选 基因的可能性。今后，在精神分裂症分子遗传学研 实用临床医学２０１０年第１１卷第４期Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，Ｖｏｌ １ｌ，Ｎｏ ４ 究中需要更准确的表现型、内表型和基因型界定，发 ｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｔｈｅ ａｔｙｐｉｃａｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｉｏｔｉｃ ｄｒａｇｓ ｅｌｏｚａｐｉｎｅ ａｎｄ ｒｉｓ 现可靠遗传标志和有效检测手段，进行更大规模家 系分析以及寻找更高效能统计学方法，为基因诊断、 基因治疗和药物研发提供依据，完善治疗策略与预 ｐｅｒｉｄｏｎｅ ｂｌｏｃｋ ５ ＨＴ（２（：）ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｅｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ，２００２．７１（４）１ ６０７－６ｌ ３． 杜召云，刘平，杨绪霞，等．（、（）Ｍｒｒ基因与精神分裂症的关系 防措施。 参考文献： ［１］ Ｊａｂｌｅｎｋｙ Ａ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉ：ｔｈｅ ｇｌｏｂａｌ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ａｒｃｈ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， ２０００，２５０（６）：２７４—２８５． ［２］ Ａｕｓｔｉｎ Ｊ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ ａｎｄ ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｊ Ｇｅｎｅｔ Ｃｏｕｎｓ，２００５，１Ｉｌ（５）：３２９ ３４Ｏ． ［３］ Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｐ Ｊ，（）ｗｅｎ Ｍ Ｊ．Ｇｅｎｅｓ ｆｏｒ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｒｅｓｅｎｔ ｆｉｎｄ ｉｎｇｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐａｔｈ。ｐｈｙｓｉ。ｌｏｇｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ． ２００３．３６ｌ（９３５５）：４１７ ４１９． ［４３ Ｉ ｅｗｉｓ Ｃ Ｍ．Ｉ ｅｖｉｎｓｏｎ Ｄ Ｆ．Ｗｉｓｅ Ｌ Ｈ，ｅｔ ａ１６．（； ｃｎｏｍｅ ７ｓｃａｎ ｍｅｔａ ａｎａｌ 一４ —５ ｙｓｉｓ ｏｆ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｎｄ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ｐａｒ兰ｌ— —ｔ ｎ： ｈｉｚｏ１ｊｈ ｒ（１Ｉｌｉａ［Ｊ］．胡 Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ，２００３，７３（１）：３４ ４８． ［５］ Ｂａｄｎｅｒ Ｊ Ａ，Ｇｅｒｓｈｏｎ Ｅ Ｓ．Ｍｅｔａ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｗｈ（）１ｅ ｇｅｎｏｍｅ ｌｌｎｋ ａｇｅ ｓｃａｎｓ ｏｆ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ ｓｃｈｉｚ。ｐｊ１ｒｅｎｉａ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉ ａｔｒｙ，２００２，７（４）：４０５～４１１． ［６］ Ｒｉｌｅｙ Ｂ。Ｋｅｎｄｌｅｒ Ｋ Ｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇｅｎｅｒｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｓｃｈｉｚｏｐｂｒｅ ｎｉａ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ，２００６，１ ｌ（６）：６６９ ６８０． ［７］ Ｐａｔｅｒｌｉｎｉ Ｍ，Ｚａｋｈａｒｅｎｋｏ Ｓ Ｓ，Ｌａｉ Ｗ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ２２ｑｌ １．２ ｏｒｔｂｏｌｏｇｓ ｍｏｄｕ ｌａｒｅｓ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓ ｃｉ，２００５，８（１１）：１ ５８６—１ ５９４． ［８］ Ｃｒａｄｄｏｃｋ Ｎ，（）ｗｅｎ Ｍ Ｊ，Ｏ Ｄｏｎｏｖａｎ Ｍ Ｃ．Ｔｈｅ ｃａｔｅｃｈｏｌ一（）一 ｍｅｔｈｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＣＯＭＴ）ｇｅｎｅ ａｓ ａ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ ｐｓｙｃｈｉａｔ ｒｉｃ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｌｅｓｓｏｎｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ， ２００６，１１（５）：４４６－４５８． ［９］ Ｌｅｅ Ｓ Ｇ，Ｊｏｏ Ｙ。Ｋｉｍ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌａ７２Ｓｅｒ ｐｏｌｙｍｏｒ ｐｈｉｓｍ ｗｉｔｈ ＣＯＭＴ ｅｎｚｙｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅ— ｎｉａ ｉｎ Ｋｏｒｅａｎｓ［Ｊ］．Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ，２００５，１１６（４）：３ｌ９ ３２８． ［ＩＯ］ Ｐａｒｋ Ｔ Ｗ，Ｙｏｏｎ Ｋ Ｓ，Ｋｉｍ Ｊ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃａｔｅｃｈｏｌ—Ｏ－ｍｅｔｈ ｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅ— ｎｉａ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｎｅｕｒ。ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，１２（４）：２９９—３０３． ［ＩＩ］ Ｉｉｉｉ Ａ，Ｋａｍｐｍａｎ Ｏ，Ａｎｔｔｉｌａ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｎ— ｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｗｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ａｎｄ ｃａｔｅｅｈｏｌ—－Ｏ－ｍｅｔｈｙｈｒａｎｓ—ｒ ｆｅｒａｓｅ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃｓ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｏｎ ｖｅｎｔｉｏｎａｉ ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３， １３（３）：１４７一ｌ５Ｉ． ［１ ２］ Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏ Ａ，Ｃａｆｏｒｉｏ Ｇ，Ｂｌａｓｉ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＯＭＴ ［Ｖａｌ（１０８／１５８）Ｍｅｔ］ｇｅｎｏｔｙｐｅ ａｎｄ ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ［Ｊ］． Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔ ｒｙ，２００４，ｌ ６１（１０）：１ ７９８ １８０５． ［１３］ Ｄｉ Ｍａｔｔｅｏ Ｖ，Ｃａｃｃｈｉｏ Ｍ，Ｉ）ｉ Ｇｉｕｌｉｏ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｖｉ一 ［Ｊ］．中国民康医学：上半月，２００６，１８（１１）：４７７ ４７９． Ｓｏｄｈｉ Ｍ Ｓ，Ａｒｒａｎｚ Ｍ Ｊ，Ｃｕｒｔｉｓ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｌｏｚａｐｉｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ａｌｌｅｌｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ５——ＨＴ２Ｃ ｒｅｃｅｐ。。 ｔｏｒ ｇｅｎｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，１９９５，７（１）：１６９—１ ７２． 刘欢，王莉．精神分裂症与五羟色胺研究进展［Ｊ］．国外医学精 神病学分册，２００３，３０（３）：１ ４３—１ ４５． 李飞，江开达．钱伊萍．等．精神分裂症患者核心家系的５羟 色胺２Ａ受体基冈的传递／不平衡检验分析［Ｊ］．中华精神科 杂志．２００１．３４（４）：２Ｏ１ ２０３． Ｍａｓｅｌｌｉｓ Ｍ．Ｂａｓｉｌｅ Ｖ，Ｍｅｌｔｚｅｒ Ｈ Ｙ．ｅｔ ａ１．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｓｕｂｔｙｐｅ ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｌｏｚａｐｉｎｅ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏ ｐｈｒｅｎｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒ。ｐｓｙｃｈ。ｐｈａ ｒＴ１１ａｃｏｌｏｇｙ，ｌ９９８，ｌ９（２）： １２３ ｌ ３２． ＝ｌ＿三 吉中孚．多巴胺受体部分激动药的临床应用评价［Ｊ］．中国医 幻 妇 妇 院用药评价与分析，２００５。５（２）：８９． 姜左宁．新型抗精神病药的研发进展［Ｊ］．中国新药研究杂志， ２Ｏ０３，１ ２（１０）：８０４—８０５． Ｃｏｗａｒｄ 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［２７］ Ｔｓａｉ（ ，Ｐａｓｓａｎｉ １ Ａ，Ｓｌｕｓｈｅｒ Ｂ Ｓ．ｅｔ ａ１．Ａｂｎｏｒｍａｌ ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ ｂｒａｉｎｓ［Ｊ］．Ａｒｅｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，ｌ９９５，５２（１０）：８２９—８３６． ［２８］ Ｅｖｉｎｓ Ａ Ｅ，Ａｍｉｃｏ Ｅ，Ｐｏｓｅｖｅｒ Ｔ Ａ，ｅｌ ａ１．Ｄ－ｃｙｅｌｏｓｅｒｉｎｅ ａｄｄｅｄ ｔｏ ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ［Ｊ］．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ，２００２．５６（１／／２）：ｌ９—２３． （责任编辑：胡炜华） 门
