Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ嬲 一皿 瞳 Ｉ】 癌症突发性疼痛的镇痛治疗 苏红．谢雨礼 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司上海２０１３１８ 中图分类号Ｒ９６９．３；Ｒ９７９．１ 文献标志码Ａ 文章编号 ｌ６７３—７８０６（２０１０）０３—２１１－０３ 恶性肿瘤或癌症是危害人类生命健康的头号杀手。在我 国，肿瘤发病率正在逐年上升。一份健康调查显示，我国每年 新增肿瘤病人约２００万人，并以每年３％的速度递增。２００９ 年卫生部疾病控制司公布的预测报告显示，如不加以控制， 我围癌症死亡人数在今后２Ｏ年中还将增加１倍。 癌症不仅严重威胁人类的生存，而且给Ｊ ‘大患者带来了 精神上和肉体上的痛苦。特别是癌症相关的疼痛是降低病人 生活质量的一个主要因素。近期的一项调查显示，６４％的转 移性疾病或恶性疾病晚期患者，以及５９％正在接受治疗的癌 症患者经历疼痛ｌｌｌ。２００８年，研究人员采用美国疼痛学会病 人满意度问卷（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｉｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ），对连续人院的１２６名患者进行了疼痛调查， 这些患者的平均年龄为５６岁，６８％为男性，８７％患者的疼痛 级别为中度至重度（采用数字分级法评估）。问卷显示，７１％ 的实体瘤肿瘤患者经历疼痛，而恶性ＩＩｌｌ液病患者经历疼痛的 比例为４ｌ％ 。导致癌症疼痛的原因有ｊ种：（１）由于癌症发 展所致的疼痛，由于肿瘤局部侵入神经、血管、骨膜等造成的 疼痛，或者由于肿瘤局部压迫所导致的疼痛；（２）诊治（包括 化疗、放疗、手术等）所导致的疼痛；（３）癌症相关的疼痛。 ７５％～８０％的病人是由于肿瘤侵入软组织、骨髓以及神经系统 所引起．１５％～２０％是在癌症诊断和治疗过程中产生的，５％～ １０％是由于并发了疼痛性疾病。癌症疼痛的发病率高，给患 者造成了严重的身体伤害和精神压力。但临床中，对癌症疼 痛的治疗很不充分ｌ引。ＭｃＮｅｉｌｌ４１对于引起癌症疼痛治疗不充分 的原因进行了系统的分析．总结出了 个主要原因：对疼痛 的评估及记录不充分，治疗用药不正确，以及对患者教育不 足。临床工作者对癌症疼痛的分类和发病机制的认识，以及 对镇痛药的合理使用，对于改善癌症疼痛的治疗非常重要。 癌症疼痛分为很多种。根据其发生情况和延续时间分为 急性和慢性两种：而根据癌症疼痛的生理机制又可分为躯体 痛、内脏痛和神经痛。此外，临床上还提出了突发性疼痛 （Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｐａｉｎ，ＢＴＰ）的概念。根据不同的定义和分类，约 有４０％ ８０％的肿瘤患者会发生突发性疼痛１５１。Ｐｏ￣ｅｎｏｙ和 Ｈａｇｅｎ在１９８９年和１９９０年发表的两篇文章中首次对癌性 突发性疼痛进行了准确的定义和概括旧。根据他们的定义，癌 作者简介 苏 红，女，博士，扬子江药业集团上海海尼药业 有限公司药物研究所信息研究室主任，从事新药 研究和开发。Ｅ—ｍａｉｌ：ｓｕｈｏｎｇｓｈ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｒｎ 收稿日期 ２０１０—０５—３０修回日期 ２０１０—０６—０１ 性突发性疼痛是指接受慢性阿片类药物治疗的、稳定的癌痛 患者中出现的短暂和加剧的疼痛：突发性疼痛的疼痛程度剧 烈，９２％患者的强度为重度以上，从发作到达到疼痛峰值的 时间平均时间为３ｒａｉｎ（１ｓ到３０ｍｉｎ）．疼痛的持续时间相对较 短，通常不超过３０ｍｉｎ，每日发作的频率一般为３－４次。癌性 突发性疼痛可由多种因素诱发，例如．运动、咳嗽、呼吸、排尿 等。 治疗疼痛的药物种类繁多，最主要是作用于中枢神经系 统的阿片生物碱类镇痛药，如吗啡、可待网：及其合成代用 品，如哌替啶、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛、二氢埃托啡等，这 类药物统称为阿片类药物（ｏｐｉｏｉｄｓ）。阿片类药物镇痛作用 强，多用于剧烈疼痛．连续使用多次后会导致成瘾性，该类药 物义称为“麻醉性镇痛药”，属于须严格控制的药物。阿片类 药物的消耗量是反映同家和地区癌症疼痛患者是否获得合 理止痛治疗的重要评价指标。按照作用机理，可将阿片类药 物分为阿片受体激动剂、阿片受体混合激动剂（兼具阿片受 体的激动和拈抗作用）以及阿片受体手吉抗剂ｉ类。阿片受体 至少可分为 型、Ｋ型和８型三种亚型，吗啡和哌替啶为 型受体激动剂，而喷他佐辛、地佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺为 阿片受体混合激动剂。阿片受体拮抗剂如纳诺酮和纳曲酮， 本身并无明显的药理效应和毒性．临床用于麻醉镇痛药过量 和中毒的治疗，可以拮抗吗啡等药物引起的呼吸抑制。 非甾体抗炎药也常用于治疗癌症疼痛。ＷＨＯ于１９８６年 提出的癌症ｉ阶梯止痛治疗原则建议，轻度疼痛使用非甾体 抗炎药，例如阿司匹林、扑热息痛、布洛芬等：中度疼痛使用 弱阿片类药物，例如可待因、右丙氧芬等；重度疼痛则使用强 阿片类药物，例如吗啡、芬太尼等，此时还可合并使用非甾体 类消炎药。在用阿片类药物的同时．合用非甾体类抗炎药既 可增加阿片类药物的止痛效果，而且还可以减少阿片类药物 用量。２００９年５月２０日．美国Ｒｏｘｒｏ制药公司宣布美国ＦＤＡ 已经批准了酮咯酸氨丁三醇（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ．Ｓｐｒｉｘ ｎａｓａｌｓｐｒａｙ）鼻喷剂用于中等强度及某些重度疼痛的短期镇 痛。酮咯酸氨丁ｉ醇是一种非甾体抗炎药，是医院内最常使 用的短期镇痛药之一，医院内使用的剂型为肌肉注射剂，而 这种鼻喷剂的上市，可以便于患者的院外使用。另外，在使用 镇痛药的同时，还可以根据病情选择合用激素、三环类抗抑 郁药或抗惊厥类药等辅助用药。 治疗突发性疼痛的药物选择具有一定特殊性。首先，一 般情况下，口服是癌症疼痛治疗的最佳选择（ＷＨＯ ｇｕｉｄｅ— ｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ，１９８６；ＥＡＰＣ ｒｅｃ一 ２１ｌ 瘴疼券拳 蹙瘪的煞碲 疗＿＿一，… … ｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ａｎｄ ａｈｅｒｎａｔｉｖｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ， １９９６），但是，由于口服给药存在吸收分布的过程，通常需要 ３０ｍｉｍ或者更长时间才能起效，难以及时解除疼痛．不适用 于治疗突发性疼痛。其次，治疗突发性疼痛的药物应具备起 效迅速，作用时间应不低于３０ｍｉｎ，即疼痛的一般持续时间， 不产生活性代谢物，给药方式应当尽量减少对患者的创伤， 首选无创途径给药。突发性疼痛治疗的金标准可以归纳如 下：（１）快速起效；（２）使用方便（不使用注射剂）；（３）代谢快， 避免药物累积；（４）耐受性好；（５）容易服用，甚至在肠梗阻的 情况下；（６）副作用小；（７）好于常规治疗１７］。根据这些原则，目 前用于治疗突发性疼痛通常使用的药物有吗啡。羟考酮，二 氢吗啡酮，芬太尼透皮制剂等 吗啡是疼痛治疗的金标准，突发性疼痛时．也可以使用 吗啡。ＥＡＰＣ（欧洲姑息治疗学会）推荐的治疗突发疼痛的最 初用药量为每日吗啡总剂量的１／６。再根据效果增减剂量。突 发性疼痛的镇痛一般是在常规使片ｊ吗啡或合成吗啡类药物 的基础上再使用可以迅速起效的镇痛药。近年来．有许多镇 痛药新剂型上市，专用于突发性疼痛的镇痛 丁丙诺口ｉｆ是阿片受体部分激动剂，对 型阿片受体有高 度的亲和力，对阿片受体的作用不如吗啡和哌替啶．有最大 剂量限制。当用药剂量超出一定范围后，对阿片受体的激动 作用不再增加，止痛作用有限。有注射剂和舌下片两种剂型， 舌下片可用于突发性疼痛 芬太尼为阿片受体激动剂，属强效麻醉性镇痛药。镇痛 作用起效快而强，但持续时问短，分布广泛，中度肝脏清除， 超过６０％的芬太尼经首关消除代谢为活性产物。芬太尼的脂 溶性强，尤其适用于透皮给药。１９９８年，芬太尼透黏膜口含 剂（ｏｒａｌ ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ ｆｅｎｔａｎｙｌ ｃｉｔｒａｔｅ，Ａｃｔｉｑ ）获ＦＤＡ批准 上市，是第一个批准的专门针对突发性癌症疼痛的药物。 Ａｃｔｉｑ为棒棒糖样，在口中会缓慢溶解，通过口腔黏膜直接被 吸收，１０—１５ｍｉｎ可控制疼痛。芬太尼透黏膜口含剂治疗突发 性癌症疼痛安全有效，但对从未使用阿片类药物的病人具有 抑制呼吸系统的副作用。因此．该药只能用于已经口服或透 皮给予吗啡的病人［８１。 ●２００６年，美国ＦＤＡ批准了芬太尼ＶＩ腔泡腾片（Ｆｅｎｔａｎｙｌ ｂｕｃｃａｌ ｔａｂｌｅｔ，Ｆｅｎｔｏｒａ㈣），所使用的给药技术可以使约５０％ 的药物直接通过上颌黏膜、颊黏膜更加迅速的进入血液，与 Ａｃｔｉｑ相比，镇痛作用更快。一项大于１２个月的长期临床研 究表明，芬太尼口腔泡腾片在治疗慢性癌疼和ＢＴＰ方面，不 但有效，而且具有较好的耐受性和安全性【９Ｉ。 ●２００８年瑞士又批准了Ｏｒｅｘｏ公司与ＰｒｏＳｔｒａｋａｎ Ｇｒｏｕｐ 公司共同开发的芬太尼舌下速溶片（Ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ Ｆｅｎｔａｎｙｌ Ｔａｂｌｅｔ，Ａｂｓｔｒａｌ㈤）上市，随后Ａｂｓｔｒａｌ在英国、德国和法国上 市．目前正在美国和１３本申请上市。Ａｂｓｔｒａｌ是一种采用特殊舌 下片给药技术．放置在舌下后可快速分散而被口腔黏膜吸收 的新制剂。一项随机对照的多中心ｍ期临床实验研究了芬太 尼舌下片对突发性疼痛的镇痛作用 ，受试者年龄均不低于 １７岁．在实验开始之前所有受试者均接受了为期２周的开放 性剂量滴定（ｄｏｓａｇｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ），随后开始双盲实验，分别使用 芬太尼舌下片和安慰剂。研究的主要疗效评价终点是给药后 ２ｌ２ ３０ｍｉｎ后的总疼痛强度差（ＳＰＩＤ ３０），第二疗效评价终点是给 药后６０ｍｉｎ内的疼痛强度差（ＰＩＤ）以及疼痛缓解（ＰＲ）状况。 疗效评价结束后，还继续对受试者进行了长达１２月的安全性 跟踪研究。共有１３１名患者完成了前期的剂量滴定，其中对 ６１名患者进行了主要疗效评价。在给药后３０ｍｉｎ时，芬太尼 舌下片给药组和安慰剂组的总疼痛强度差的最小二乘平均值 （ＬＳＭ）分别为４９．５和３６．６；在给药后６０ｍｉｎ时，芬太尼舌下片 给药组和安慰剂组的总疼痛强度差的最小二乘平均值分别为 １４３．０和１０４．５．芬太尼舌下片给药组的镇痛效果显著高于对 照组（３０ｍｉｎ时，Ｐ＝０．０００４；６０ｍｉｎ时，Ｐｌ＿０．０００２）。此外，给药 ｌＯｍｉｎ后，芬太尼舌下片的镇痛强度差以及疼痛缓解状况与 安慰剂组相比有显著性提高（ＰＩＤ，Ｐ＝０．００５５；ＰＲ，Ｐ＝０．０４９）。 总体来说，芬太尼舌下片对于全身和舌下均有良好的耐受 性，共有４１名受试者发生了一项以上的药物相关的副作用． 主要包括：恶心（１２－２％），呕吐（５．３％）以及嗜睡（４．６％）。 ■２００９年７月。美国ＦＤＡ批准了芬太尼的可溶性聚合 物膜（ｆｅｎｔａｎｙｌ ｂｕｃｃａｌ ｓｏｌｕｂｌｅ ｆｉｌｍ，Ｏｎｓｏｌｉｓ㈣），用于缓解重 度急性发作型疼痛。这种剂型使用了一种叫做“ＢｉｏＥｒｏｄｉｂｌｅ ＭｕｃｏＡｄｈｅｓｉｖｅ”的新技术。使用时将Ｏｎｓｏｌｉｓ贴敷于面颊内表 面．通过口腔黏膜直接被吸收。一项多中心，随机双盲对照的 交叉试验研究了芬太尼可溶性聚合物膜在剂量为２００～ １２００￣ｇ时．对突发性疼痛的镇痛效果 １。受试者对阿片耐受， 每１３发作突发性疼痛的频率为１～４次，研究的主要疗效评价 终点是给药后３０ｍｉｎ后的总疼痛强度差（ＳＰＩｎ ３０）。意向治 疗分析（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ ｔｒｅａｔ ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｉ ｒｒ）共有８０名受试者，实 验结果表明．芬太尼可溶性聚合物膜给药组给药后３０ｍｉｎ后 的总疼痛强度差的最小二乘平均值（ＬＳＭ＋ＳＥＭ）为４７．９±３．９， 而对照组给药后３０ｍｉｎ后的总疼痛强度差的最小二乘平均 值为３８．１±４．３．芬太尼可溶性聚合物膜给药组的镇痛效果显 著高于对照组（Ｐ＝０．００４）。从给药后１５ｍｉｎ开始，直至给药后 ６０ｍｉｎ（评价终点），芬太尼可溶性聚合物膜给药组的镇痛效 果与对照组始终存在统计学差异，研究过程中未观察到显著 的口腔不良反应。 ■芬太尼鼻喷剂（Ｉｎｓｔａｎｙｌ㈣）于２００９年７月经ＥＭＥＡ 批准在英国上市，专用于治疗１８周岁以上成人癌症患者的 突发性疼痛。芬太尼鼻喷剂应在患者已经Ｅｌ服吗啡（每日至 少６０ｍｇ），或羟考酮（每日３０ｍｇ），二氢吗啡酮（每日８ｍｇ）， 或使用芬太尼透皮贴剂（每小时２５ｔｘｇ）的基础上使用。采用 鼻喷剂这一给药途径，芬太尼通过鼻黏膜吸收直接进入人体 循环，能避免胃肠道消化液对药物的破坏作用，并可以避免 首过效应．提高药物的生物利用度，同时起效迅速，适用于突 发性疼痛。由于肿瘤患者普遍存在恶心，呕吐，口干燥症，口 腔黏膜炎以及消化道功能紊乱，芬太尼鼻喷剂使用便利，尤 其适用于存在上述症状的肿瘤患者。一项为期３周，在奥地 利、丹麦、法国、德国和波兰的疼痛研究中心，麻醉科，姑息治 疗（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ ｃａｒｅ）中心，以及肿瘤医院进行的双盲随机对照 的Ⅲ期临床实验研究了芬太尼鼻喷剂（５０ｒａｇ、ｌＯ０ｍｇ和 ２００ｍｇ）的有效性。随后受试者继续使用有效剂量的芬太尼鼻 喷剂，为期１０个月，进行了安全性的跟踪研究㈣。研究使用 的主要判断指标是在给药ｌＯｍｉｎ后的疼痛强度差（ＰＩＤ １０）， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ｆａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａ 篙Ｒｅｓａｅ嚣ａｃｒｃｈ圈■卫 函 ，＿ Ｃｌｉｎｉｃａｌ采用ｌ１点数字评分法（１１一ｐｏｉｎｔ ｎｕｍｅｒｉｃ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ）评估， ０代表无疼痛，ｌ０代表忍无可忍的疼痛。共有１２０名患者人 组．并接受有效剂量的治疗，意向治疗分析组共有１１１名受 试者（男性５６ ，女性５５名，平均年龄（标准差）为６０．６ 来，销售稳步上升，２００８年全球销售额已达到１０亿美元。芬 太尼新剂型的开发．是目前开发治疗突发性癌症疼痛药物的 热点。当然，芬太尼和其他阿片类药物一样属于麻醉药品。我 困对麻醉药品以及一类精神药品的控制非常严格，对于生产 （９．４５）；男性平均体重为７０．３ｋｇ，女性平均体重为６５．３ｋｇ；白种 人有１Ｏ７名（９６．４％）），芬太尼鼻喷剂组给药１０ｍｉｎ后的疼痛 强度差为安慰剂组的２倍（调整平均数分别为２＿３６和１．１０；调 整差异为１．２６，远远大于ｌ临床相关的差异（０．５），Ｐ＜Ｏ．００１）。进 一步分析表明，芬太尼鼻喷剂的３个剂量组平均治疗响应率 （ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ）为５１．１％，而安慰剂组为２０．９％；在有效剂量范 围内副作用的发生率为１９．８％，最常发生的副作用为恶心 （４．５％）和眩晕（１．８％）。未发生与药物相关的严重副作用。 另一项在欧洲７个国家，４４个研究中心进行的开放性 的多中心交叉研究比较了芬太尼鼻喷剂和口腔透皮制剂对 癌症突发性疼痛的镇痛效果Ｉ”ｌ，共有１９６名患者入组，１３９名 患者随机依次使用芬太尼鼻喷剂和芬太尼口腔透皮制剂，或 依次使用芬太尼口腔透皮制剂和芬太尼鼻喷剂。受试者在前 ６个突发性疼痛发作时．首先使用其中一种制剂进行剂量滴 定（芬太尼鼻喷剂的滴定剂量为５０ｍｇ、１００ｍｇ或２００ｍｇ：芬 太尼口腔透皮制剂的滴定剂量为２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、 ８００ｍｇ、１２００ｍｇ或１６００ｍｇ）；之后再换为另一种制剂进行滴 定．重复６个突发性疼痛发作期。研究使用的主要判断指标 是受试者所记录的疼痛开始得到缓解的时间，第二判断疗效 指标是在给药１０ｍｉｎ及３０ｍｉｎ后的疼痛强度差（ＰＩＤ １０．ＰＩＤ ３０），以及给药后ｌ５ｍｉｎ内，以及６０ｍｉｎ的总疼痛强度差 （ＳＰＩＤ ０～１５，ＳＰＩＤ ０～６０），服药的方便性，患者的顺应性等。 意向治疗分析共有１３９名受试者．芬太尼鼻喷剂治疗组的疼 痛开始得到缓解的时间为１ｌｍｉｎ．而芬太尼透皮制剂治疗组 的疼痛开始得到缓解的时间为１６ｍｉｎ：６５．７％的患者认为芬 太尼鼻喷剂的镇痛作用更为迅速（Ｐ＜Ｏ．００１）。给药５ｍｉｎ之 后，芬太尼鼻喷剂治疗组的疼痛强度差显著高于芬太尼透皮 制剂治疗组。给药３０ｍｉｎ之内，芬太尼鼻喷剂治疗组的疼痛 强度差显著高于芬太尼透皮制剂治疗组（Ｐ１分别为≥５０％， ≥３３％）。在给药５ｍｉｎ后，芬太尼鼻喷剂组疼痛强度差≥５０％ 的受试者有１２．８％，芬太尼透皮制剂组疼痛差≥５０％的受试 者有２．１％：在给药１０ｍｉｎ后，芬太尼鼻喷剂组疼痛强度差≥ ５０％的受试者有３６．９％，芬太尼透皮制剂组疼痛差≥５０％的 受试者有９．７％：在５ｍｉｎ和１０ｍｉｎ时，两种制剂的镇痛效果 具有显著的统计学差异（Ｐ＜Ｏ．００１）。临床中还发现，与透皮制 剂相比，病人更趋向于使用芬太尼鼻喷剂。为了进一步改善 芬太尼鼻喷剂的代谢和降低药物的最大达峰时间，Ｆｉｓｃｈｅｒ等 在１８个健康的未使用阿片的成年志愿者中研究了三种新芬 太尼鼻喷剂的代谢动力学和耐受性ｌ１４Ｉ。研究表明．三种新剂 型，包括ＦＰＮＳ（ｆｅｎｔａｎｙｌ ｐｅｃｔｉｏｎ），ＦＣｈＮＳ（ｆｅｎｔａｎｙｌ ｃｈｉｔｏｓａｎ），和 ＦＣｈＰＮＳｆｃｈｉｔｏｓａｎ～ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８１，显著提高了药物的全身分 布，而且与透皮制剂相比，降低了药物的最大达峰时间。ｉ种 新剂型表现出了到目前为止最为理想的鼻喷给药和一般概 念上的耐受性。 总之，越来越多的证据表明，芬太尼是目前最理想的治 疗突发性癌症疼痛的药物。芬太尼口腔透皮制剂自上市以 企业的资格认定，以及销售仓储环节都有严格的规定。在临 床用药上，应当合理地使用阿片类药物，个性化用药，剂量滴 定，并配合使用辅助性的药物。要严格区分合理用药与药品 滥用，这不仅是临床医生的职责，更是制药公司研发新型镇 痛药的方向。 参考文献 ［１］ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｕｋｅｎ—ｖａｎ Ｅｖｅｒｄｉｎｇｅｎ ＭＨ，ｄｅ Ｒｉｊｋｅ ＪＭ，Ｋｅｓｓｅｌｓ ＡＧ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｐａｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｓｙｓ－ ｔｅｍａｔｉｅ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｓｔ ４０ ｙｅａｒｓ ｆＪ１．Ａ ｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２００７，１ ８ （９）：１４３７—４９． ［２］Ｃｏｈｅｎ Ｅ，Ｂｏｔｔｉ Ｍ，Ｈａｎｎａ Ｅ ｅｔ ａ１．Ｐａｉｎ ｂｅｌｉｅｆｓ ａｎｄ ｐａｉｎ ｍａｎａｇｅ— ｎｍｎｔ ｏｆ ｏｎｅｏｌｏｇｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｎｕｔｓ，２００８，３ｌ（２）：Ｅ１－８． 【３】 Ｆａｉｒｃｈｉｌｄ Ａ．Ｕｎｄｅｒ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ【Ｊ］．Ｃｕｒｔ Ｏｐｉｎ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｐａｌｌｉａｔ Ｃａｒｅ，２０１０，４（１）：１ １－５． 『４１ ＭｃＮｅｉｌｌ ＪＡ，Ｓｈｅｒｗｏｏｄ ＧＤ，Ｓｔａｒｃｋ Ｐ Ｌ＿Ｔｈｅ ｈｉｄｄｅｎ ｅｒｒｏｒ ｏｆ ｍｉｓｍａｎａｇｅｄ ｐａｉｎ：ａ ｓｙｓｔｅｍｓ ａｐｐｒｏａｃｈ【ＪＪ．Ｊ Ｐａｉｎ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅ，２００４，２８（１）：４７—５８． 【５］Ｈａｕｇｅｎ ＤＦ， ｅｒｍｓｔａｄ ＭＪ，Ｈａｇｅｎ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｐａｉｎ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｌｉｔｅｒａ－ ｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｐａｉｎ．２０１０．１４９（３）：４７６—８２． ［６］Ｐｏｒｔｅｎｏｙ ＲＫ，Ｈａｇｅｎ ＮＡ．Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｐａｉｎ：ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｐｒｅｖａ— ｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｐａｉｎ，１９９０，４１（３）：２７３—８１． ［７］Ｌｏｓｓｉｇｎｏｌ ＤＡ，Ｄｕｍｉｔｒｅｓｅｕ Ｃ．Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｐａｉｎ：ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｏｎｃｏ１．ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ． ［８］ Ｓｔｒｅｉｓａｎｄ ＪＢ，Ｖａｒｖｅｌ ＪＲ，Ｓｔａｎｓｋｉ ＤＲ，ｅｔ ａ１．Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｏｒａｌ ｔｒａｎｓｍｕｅｏｓａｌ ｆｅｎｔａｎｙｌ ｃｉｔｒａｔｅ［Ｊ］．Ａ ｎｅｓｔｈｅ— ｓｉｏｌｏｇｙ，１９９１，７５（２）：２２３—９． ［９］ Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ ＳＭ，Ｍｅｓｓｉｎａ Ｊ，Ｘｉｅ Ｆ．Ｆｅｎｔａｎｙｌ ｂｕｃｃａｌ ｔａｂｌｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｐａｉｎ ｉｎ ｏｐｉｏｉｄ—ｔｏｌｅｒａｎｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ：Ａ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ ｓａｆｅｔｙ ｓｔｕｄｙ 叨．Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１１５（１１）：２５７１—９． 【１０］Ｒａｕｃｋ ＲＬ，Ｔａｒｋ Ｍ，Ｒｅｙｅｓ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ ｆｅｎｔａｎｙｌ ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ Ｍｅｄ Ｒｅｓ （１Ｐｉｎ，２００９，２５（１２）：２８７７—８５． ［１ １］Ｒａｕｃｋ Ｒ，Ｎｏｒｔｈ Ｊ，Ｇｅｖｅｒ ＬＮ，ｅｔ ａ１．Ｆｅｎｔａｎｙｌ ｂｕｃｃａｌ ｓｏｌｕｂｌｅ ｉｆｌｍ（ＦＢＳＦ）ｆｏｒ ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｐａｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ［Ｊ１．Ａ ｎｎ Ｏｎｃｏ１．２００９． ［１２］ Ｋｒｅｓｓ ＨＧ，Ｏｒｏｎｓｋａ Ａ，Ｋａｃｚｍａｒｅｋ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｉｆｃａｃｙ ａｎｄ ｔｏｌ－ ｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｆｅｎｔａｎｙｌ ｓｐｒａｙ ５０ ｔｏ ２００ ｍｉｃｒｏｇ ｆｏｒ ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｐａｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｐｈａｓｅ Ｉｌｌ，ｍｕｌｔｉ— ｎａｔｉｏｎａｌ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｔｉｒａｌ ｗｉｔｈ ａ １０一ｍｏｎｔｈ，ｏｐｅｎ—ｌａｂｅｔ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｅｒｉｏｄ 『ＪＪ．Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ，２００９，３１（６）：１ ｌ７７—９１． ［１３］Ｍｅｒｃａｄａｎｔｅ Ｓ，Ｒａｄｂｍｃｈ Ｌ，Ｄａｖｉｅｓ Ａ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｆｅｎｔａｎｙｌ ｓｐｒａｙ ｗｉｔｈ ｏｒａｌ ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ ｆｅｎｔａｎｙｌ ｃｉｔｒａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ：ａｎ ｏｐｅｎ—ｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｔｉｒａｌ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｏｐｉｎ， ２００９．２５（１ １、：２８０５—１５． 【１４］Ｆｉｓｈｅｒ Ａ，Ｗａｔｌｉｎｇ Ｍ，Ｓｍｉｔｈ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｎａｓａｌ ｆｅｎｔａｎｙｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ；ｐｅｃｔｉｎ， ｃｈｉｔｏｓａｎ ａｎｄ ｃｈｉｔｏｓａｎ—ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １ ８８［ｊ］．１ｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２０１０，４８ｆ２）：１３８—４５． ２１３